α5-GABAA受体调节剂的胶囊剂及其制备方法与流程

本申请涉及药物制剂，特别是涉及一种α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂及其制备方法。

背景技术：

1、α5-gabaa受体调节剂经研究证实可用于治疗疼痛，特别是神经性病理疼痛（np），因此目前关于α5-gabaa受体调节剂的研究较多，且陆续有大量的化合物合成出来，例如中国专利申请cn110256440a公开的 n-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺（结构如下式（1）所示），拟用于周围神经病理性疼痛。

2、（1）

3、目前， n-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺在i期临床试验中使用的剂型为口服混悬液，虽然生物利用度较好，但是需要现配现用，临床使用不便，也不适合长期用药。颗粒剂和胶囊剂具有生产工艺简单、剂量准确、质量稳定、使用方便、保存时间长等优点，能够较好地解决此问题。但是胶囊剂与口服混悬液的剂型差异较大，如何保证胶囊剂的溶出度等质量标准是亟待解决的问题。

技术实现思路

1、基于此，本申请提供一种溶出度较好的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂及其制备方法。

2、本申请的第一方面，提供一种α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，包括胶囊壳以及容纳于所述胶囊壳内的内容物；

3、所述内容物包括重量比为100:(2~10):(0.1~1)的药物颗粒以及第一崩解剂、第一润滑剂；

4、所述药物颗粒包括重量比为100:(5~25):(0.1~1)的所述α5-gabaa受体调节剂的固体分散体、第二崩解剂和第二润滑剂；

5、所述α5-gabaa受体调节剂具有如下式（1）所示结构特征：

6、（1）。

7、在其中一个实施例中，所述内容物包括重量比为100:(2~5):(0.3~0.7)的药物颗粒以及第一崩解剂、第一润滑剂。

8、在其中一个实施例中，所述药物颗粒包括重量比为100:(10~20):(0.3~0.7)的α5-gabaa受体调节剂的固体分散体、第二崩解剂和第二润滑剂。

9、在其中一个实施例中，所述第一崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲淀粉钠中的一种或多种，进一步地，所述第一崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；及/或，

10、所述第二崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲淀粉钠中的一种或多种，进一步地，所述第二崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

11、在其中一个实施例中，所述第一润滑剂为硬脂酸镁和胶态二氧化硅的组合；及/或，

12、所述第二润滑剂为硬脂酸镁。

13、在其中一个实施例中，所述第一润滑剂为质量比为1:(0.1~1)的硬脂酸镁和胶态二氧化硅的组合。

14、在其中一个实施例中，所述α5-gabaa受体调节剂的固体分散体包括所述α5-gabaa受体调节剂以及载体，所述载体为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或多种。

15、在其中一个实施例中，所述载体为hpmcas lg、hpmcas mg和hpmcas hg中的一种或多种；进一步地，所述载体为hpmcas hg。

16、在其中一个实施例中，所述α5-gabaa受体调节剂与载体的质量比为1:(2~8)；进一步地，所述α5-gabaa受体调节剂与载体的质量比为1:( 4~8)。

17、本申请的第二方面，提供第一方面所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：

18、将所述α5-gabaa受体调节剂的固体分散体、第二崩解剂和第二润滑剂混合制粒，制备所述药物颗粒；

19、将所述药物颗粒与所述第一崩解剂、第一润滑剂混合，制备所述内容物；

20、将所述内容物置于所述胶囊壳内。

21、在其中一个实施例中，混合制粒的条件包括：

22、压辊压力为20bar~40bar，压辊转速为6rpm~10rpm，整粒速度80rpm~120rpm。

23、在其中一个实施例中，制备所述内容物的过程中，先将所述药物颗粒与所述第一崩解剂在转速10rpm~20rpm条件下混合15min~25min，再加入所述第一润滑剂在转速10rpm~20rpm条件下混合3min~10min。

24、在其中一个实施例中，所述α5-gabaa受体调节剂的固体分散体的制备方法包括：

25、将所述α5-gabaa受体调节剂、载体和溶剂混合，制备混合料；

26、将所述混合料进行喷雾干燥，制备所述α5-gabaa受体调节剂的固体分散体。

27、在其中一个实施例中，所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸和丙酮中至少两种的组合；进一步地，所述溶剂为体积比为(1.0~3.0):1的二氯甲烷和甲醇。

28、上述α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂通过将崩解剂和润滑剂一部分加入至药物颗粒中，一部分与药物颗粒共混，同时对各组分的重量比进行合理控制，能够使制备得到的胶囊剂的溶出度好。

29、另外，在研究过程中还发现，上述α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂能够达到较传统混悬剂更优的生物利用度。此外，在加速和长期稳定性研究均具有良好的稳定性，有关物质含量低。

技术特征：

1.一种α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，包括胶囊壳以及容纳于所述胶囊壳内的内容物；

2.根据权利要求1所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述内容物包括重量比为100:(2~5):(0.3~0.7)的药物颗粒以及第一崩解剂、第一润滑剂。

3.根据权利要求1所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述药物颗粒包括重量比为100:(10~20):(0.3~0.7)的α5-gabaa受体调节剂的固体分散体、第二崩解剂和第二润滑剂。

4.根据权利要求1所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述第一崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲淀粉钠中的一种或多种；及/或，

5.根据权利要求4所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述第一崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；及/或，

6.根据权利要求1所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述第一润滑剂为硬脂酸镁和胶态二氧化硅的组合；及/或，

7.根据权利要求6所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述第一润滑剂为质量比为1:(0.1~1)的硬脂酸镁和胶态二氧化硅的组合。

8.根据权利要求1~7任一项所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述α5-gabaa受体调节剂的固体分散体包括所述α5-gabaa受体调节剂以及载体，所述载体为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或多种。

9.根据权利要求8所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述载体为hpmcas lg、hpmcas mg和hpmcas hg中的一种或多种。

10.根据权利要求9所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述载体为hpmcas hg。

11.根据权利要求8所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述α5-gabaa受体调节剂与载体的质量比为1:(2~8)。

12.根据权利要求11所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂，其特征在于，所述α5-gabaa受体调节剂与载体的质量比为1:( 4~8)。

13.权利要求1~12任一项所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

14.根据权利要求13所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂的制备方法，其特征在于，混合制粒的条件包括：

15.根据权利要求13所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂的制备方法，其特征在于，制备所述内容物的过程中，先将所述药物颗粒与所述第一崩解剂在转速10rpm~20rpm条件下混合15min~25min，再加入所述第一润滑剂在转速10rpm~20rpm条件下混合3min~10min。

16.根据权利要求13~15任一项所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂的制备方法，其特征在于，所述α5-gabaa受体调节剂的固体分散体的制备方法包括：

17.根据权利要求16所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸和丙酮中至少两种的组合。

18.根据权利要求17所述的α5-gabaa受体调节剂的胶囊剂的制备方法，其特征在于，所述溶剂为体积比为(1.0~3.0):1的二氯甲烷和甲醇。

技术总结
本申请涉及一种α5‑GABAA受体调节剂的胶囊剂及其制备方法。所述α5‑GABAA受体调节剂的胶囊剂包括胶囊壳以及容纳于所述胶囊壳内的内容物；所述内容物包括重量比为100:(2~10):(0.1~1)的药物颗粒以及第一崩解剂、第一润滑剂；所述药物颗粒包括重量比为100:(5~25):(0.1~1)的α5‑GABAA受体调节剂的固体分散体、第二崩解剂和第一润滑剂。所述α5‑GABAA受体调节剂的胶囊剂在加速和长期稳定性研究中均具有良好的稳定性，有关物质含量低，且溶出度好。

技术研发人员：李垣新,孙勇
受保护的技术使用者：上海赛默罗生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12