奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物、药物组合物及其制备方法

本发明涉及一种低共熔物、药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物、药物组合物及其制备方法。

背景技术：

1、关节炎(arthritis)泛指发生在人体关节及其周围组织，由炎症、感染、退化、创伤或其他因素引起的炎性疾病，可分为数十种。临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾、影响患者生活质量。

2、奥沙普秦(oxaprozin，oxa)，cas号：21256-18-8，化学名：4,5-二苯基恶唑-2-丙酸，其结构如下所示：

3、

4、奥沙普秦是广泛使用的非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，nsaids)之一。奥沙普秦已被广泛用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、颈肩腕综合征、肩周炎、痛风及外伤和手术后的消炎镇痛。奥沙普秦能够抑制蛋白酪氨酸激酶syk，zap-70和磷酸二酯酶iv，从而有效减少与人类接触性皮炎相关的症状和炎症。奥沙普秦是生物药剂学分类系统(bcs)的ii类药物，水溶性低和高渗透率(log p＝4.19)。奥沙普秦在ph＝1.2至7.4范围内符合bcs低溶解度标准。奥沙普秦的水溶性极差，导致其临床应用被相当程度的限制。

5、文献(cherukuvada,s.；nangia,a.,eutectics as improved pharmaceuticalmaterials:design,properties and characterization.2014,50,(8),906-923.doi：10.1039/c3cc47521b)基于热力学方法和微观结构重新定义了低共熔物，总结和展望了低共熔物的发展。文献(bazzo,g.c.；pezzini,b.r.；stulzer,h.k.,eutectic mixtures asan approach to enhance solubility,dissolution rate and oral bioavailabilityof poorly water-soluble drugs.2020,588,119741,doi:10.1016/j.ijpharm.2020.119741)综述了低共熔物在制药领域的应用，指出低共熔物在改善水溶性差药物的溶解度和溶出速率方面有巨大潜力。

6、综上，通过将奥沙普秦制备成低共熔物有望提高奥沙普秦的溶出速率和溶解度，从而提高其生物利用度，相关技术还有待研究。

技术实现思路

1、发明目的：本发明旨在提供一种熔点低且奥沙普秦溶解度和溶出速率高的奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物；本发明的另一目的在于提供一种含有奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物的药物组合物；本发明的另一目的在于提供一种奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物的制备方法。

2、技术方案：本发明所述的奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔混合物，包含摩尔比为0.1～0.9的奥沙普秦和异烟酰胺或摩尔比为0.1～0.9的奥沙普秦和吡嗪酰胺，其余为不可避免的溶剂。

3、优选地，所述奥沙普秦+异烟酰胺低共熔混合物在124±4℃熔化。

4、优选地，所述奥沙普秦+吡嗪酰胺低共熔混合物在141±4℃熔化。

5、优选地，所述奥沙普秦+异烟酰胺低共熔混合物包含摩尔比为0.4:0.6～0.5:0.5的奥沙普秦+异烟酰胺。

6、优选地，所述奥沙普秦+吡嗪酰胺低共熔混合物包含摩尔比为0.5:0.5～0.67:0.33的奥沙普秦+吡嗪酰胺。

7、本发明还提供了奥沙普秦和异烟酰胺、吡嗪酰胺的低共熔物制备方法，包括但不限于溶剂辅助研磨法或溶剂溶解法。

8、优选地，所述溶剂辅助研磨法包括如下步骤：将奥沙普秦+异烟酰胺、奥沙普秦+吡嗪酰胺分别在溶剂辅助下手动研钵研磨或者机械球磨，然后干燥得到所述低共熔混合物。

9、优选地，所述溶剂溶解法包括如下步骤：将奥沙普秦+异烟酰胺、奥沙普秦+吡嗪酰胺分别在溶剂中搅拌溶解，然后去除溶剂、干燥，得到所述低共熔混合物。

10、优选地，在所述溶剂辅助研磨法中，奥沙普秦+异烟酰胺或奥沙普秦+吡嗪酰胺的质量总和与所述溶剂的固液比为(0.7～1.1)g:1ml；在所述溶剂溶解法中，奥沙普秦+异烟酰胺或奥沙普秦+吡嗪酰胺的质量总和与所述溶剂的固液比为(4～15)mg:1ml。

11、优选地，所述溶剂包含但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、环己烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种组成的混合溶剂。

12、本发明所述含有奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺的药物组合物，可进一步用于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、软膏剂、栓剂或糊剂。

13、本发明选择异烟酰胺(isonicotinamide，inam)和吡嗪酰胺(pyrazinamide，pza)为配体，设计并合成了奥沙普秦+异烟酰胺、奥沙普秦+吡嗪酰胺低共熔物。通过溶剂辅助研磨或溶剂溶解法制备得到低共熔温度分别为124±4℃和141±4℃的奥沙普秦+异烟酰胺、奥沙普秦+吡嗪酰胺低共熔混合物，相比单独的奥沙普秦和异烟酰胺、吡嗪酰胺，低共熔混合物的熔点显著下降、溶出速率和饱和溶解度均显著提高。

14、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)所述通过溶剂辅助研磨或溶剂溶解法制备得到奥沙普秦和异烟酰胺、奥沙普秦和吡嗪酰胺低共熔物的熔点分别为124±4℃和141±4℃，低共熔混合物相比单独的奥沙普秦、异烟酰胺和吡嗪酰胺，低共熔混合物的熔点显著下降，相比单独的奥沙普秦的溶出速率和饱和溶解度均显著提高；(2)所述制备方法简便易行，重现性好，易于工业化生产和应用，具有良好的应用前景；(3)由所述低共熔物制备而成的药物组合物相比单独的奥沙普秦溶出速率显著提高，进而提高药物组合物的溶解度和溶出速率。

技术特征：

1.一种奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物，其特征在于，包括摩尔比为0.1～0.9的奥沙普秦和异烟酰胺或摩尔比为0.1～0.9的奥沙普秦和吡嗪酰胺。

2.根据权利要求1所述的奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物，其特征在于，所述奥沙普秦和异烟酰胺以及奥沙普秦和吡嗪酰胺低共熔物的熔点分别为124±4℃和141±4℃。

3.根据权利要求1所述的奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物，其特征在于，所述奥沙普秦和异烟酰胺的摩尔比为0.4:0.6～0.5:0.5，所述奥沙普秦和吡嗪酰胺的摩尔比为0.5:0.5～0.67:0.33。

4.一种权利要求1-3任一所述奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物的制备方法，其特征在于，该方法为溶剂辅助研磨法或溶剂溶解法。

5.根据权利要求4所述奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物的制备方法，其特征在于，所述溶剂辅助研磨法包括如下步骤：将奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺在溶剂辅助下手动研钵研磨或者机械球磨，然后干燥得到所述低共熔混合物。

6.根据权利要求4所述奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物的制备方法，其特征在于，所述溶剂溶解法包括如下步骤：将奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺在溶剂中搅拌溶解，然后去除溶剂、干燥，得到所述低共熔混合物。

7.根据权利要求5所述奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物的制备方法，其特征在于，所述奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺的质量总和与所述溶剂的固液比为(0.7～1.1)g:1ml。

8.根据权利要求6所述奥沙普秦和异烟酰胺、吡嗪酰胺低共熔物的制备方法，其特征在于，所述奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺的质量总和与所述溶剂的固液比为(4～15)mg:1ml。

9.根据权利要求4所述的奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺的低共熔物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、环己烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种。

10.一种含有权利要求1-3任一所述奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、软膏剂、栓剂或糊剂。

技术总结
本发明公开了一种奥沙普秦和异烟酰胺或吡嗪酰胺低共熔物、药物组合物及其制备方法，该低共熔混合物通过溶剂辅助研磨法制备得到，包括摩尔比为0.1～0.9的奥沙普秦和异烟酰胺或摩尔比为0.1～0.9的奥沙普秦和吡嗪酰胺，奥沙普秦+异烟酰胺、奥沙普秦+吡嗪酰胺低共熔物分别在124±4℃和141±4℃熔化。相比单独的奥沙普秦和异烟酰胺、吡嗪酰胺，低共熔混合物的熔点显著下降，而且显著改善了原先水溶性极差的奥沙普秦的溶出速率和溶解度，本发明提供的药物组合物易于工业化生产和应用，具有良好的应用前景。

技术研发人员：吉远辉,陈俏,张明东
受保护的技术使用者：东南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13