本发明属于医药领域,具体为小分子药物氮卓斯汀在治疗孢子丝菌病中的新用途。
背景技术:
1、孢子丝菌病是由孢子丝菌复合体引起的表皮和皮下组织的慢性真菌感染。孢子丝菌复合体中主要的致病亚型为球形孢子丝菌、狭义申克孢子丝菌和巴西孢子丝菌。目前针对球形孢子丝菌的研究较少,相关的文献和临床研究较少。孢子丝菌常在土壤和植物碎屑中存在,所以患者常为园丁等从事农业、花卉及木材开采人员。还有一些免疫力低下的人群易患播散性孢子丝菌病,严重的也可以危及生命。目前用于治疗孢子丝菌病的药物主要为伊曲康唑(itraconazole)。然而当前侵袭性真菌病耐药性问题日益严峻,孢子丝菌病也出现耐药性,所以寻找新的治疗孢子丝菌病的小分子药物刻不容缓。
2、众所周知,新药的上市平均需要花费大量的时间和研发成本,并且需要经过严格的安全性测试,而一些“老药”在偶然间被发现除了能治疗对应症状的疾病外,还对其他疾病产生不俗的治疗效果,而且副作用很低。因此老药新用为现有药物找到新的用武之地越来越受到众多国际制药企业的重视和采用。同时老药新用与新化合物相比,节省了大量对药代动力学及药理毒理学分析的时间及金钱成本。
3、氮卓斯汀(英文名称:azelastine),结构式如下:
4、
5、氮卓斯汀主要用于防治支气管哮喘和过敏性鼻炎。
技术实现思路
1、为了解决上述存在的技术问题,本发明通过老药新用的方法,以abaa基因作为寻找新药的靶点,在fda获批的已上市的小分子数据库中进行批量分子对接,通过对1615个小分子中筛选出的小分子的结合能、功效、价格和副作用进行分析,最终筛选出氮卓斯汀。
2、本发明采用的技术方案如下:小分子药物氮卓斯汀单用或与其他治疗孢子丝菌病的药物联用在制备治疗孢子丝菌病药物中的应用。
3、进一步的,所述孢子丝菌病为球形孢子丝菌引起的孢子丝菌病。
4、更进一步的,所述小分子药物氮卓斯汀在制备抑制球形孢子丝菌酵母相生长的药物中的应用。
5、更进一步的,所述小分子药物氮卓斯汀抑制球形孢子丝菌的最小抑菌浓度为25μg/ml,最小杀菌浓度为50μg/ml。
6、更进一步的,所述小分子药物氮卓斯汀抑制球形孢子丝菌的剂量为3mg/kg~6mg/kg。
7、进一步的,所述孢子丝菌病为申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病。
8、更进一步的,所述小分子药物氮卓斯汀在制备抑制申克孢子丝菌酵母相生长的药物中的应用。
9、更进一步的,所述小分子药物氮卓斯汀抑制申克孢子丝菌的最小抑菌浓度为6.25μg/ml,最小杀菌浓度为50μg/ml。
10、更进一步的,所述小分子药物氮卓斯汀抑制申克孢子丝菌的剂量为3mg/kg~6mg/kg。
11、进一步的,所述孢子丝菌病为巴西孢子丝菌引起的孢子丝菌病。
12、本发明的有益效果是:
13、1、本发明对筛选出的小分子药物氮卓斯汀进行了体外抑制球形孢子丝菌和抑制申克孢子丝菌试验,结果显示,药物氮卓斯汀对球形孢子丝菌有抑制作用并且影响球形孢子丝菌的转相,为了进一步验证氮卓斯汀是否具有抑菌广谱性,又测试了氮卓斯汀对申克孢子丝菌的敏感性,结果显示氮卓斯汀小分子药物对申克孢子丝菌的生长和转相也有明显的抑制作用。为了验证药物是否只是抑制球形孢子丝菌的酵母相的生长,通过实验来观察药物氮卓斯汀是否对菌丝相的球形孢子丝菌有抑制作用,结果显示,氮卓斯汀不能抑制球形孢子丝菌菌丝相的生长,说明球形孢子丝菌中的abaa基因很有可能也在酵母相中差异表达。
14、2、本发明测定了氮卓斯汀抑制球形孢子丝菌和申克孢子丝菌的生长曲线和最小抑制浓度mic、最小杀菌浓度mbc,生长曲线结果显示氮卓斯汀抑制了球形孢子丝菌和申克孢子丝菌的生长,同时测定出氮卓斯汀抑制球形孢子丝菌的最小抑菌浓度mic为25μg/ml,最小杀菌浓度mbc为50μg/ml。氮卓斯汀抑制申克孢子丝菌的最小抑菌浓度mic为6.25μg/ml,最小杀菌浓度mbc为50μg/ml。虽然所测得的mic及mbc数值相比其它抗真菌药物没有小剂量优势,但是氮卓斯汀药物安全性较抗生素高,而且单独使用剂量低于目前在用的伊曲康唑,并且由于目前真菌耐药性日益严峻,急需新的小分子药物来治疗真菌病,所以氮卓斯汀小分子药作为治疗孢子丝菌病前景广阔。
15、3、本发明在动物水平验证了小分子药氮卓斯汀对孢子丝菌病的治疗效果,通过对皮损he染色和pas染色结果可以看出小分子药可以有效抑制甚至杀死孢子丝菌,减少皮肤中的炎症细胞浸润,说明氮卓斯汀对治疗孢子丝菌病有一定的治疗效果。
16、4、本发明为老药氮卓斯汀找到了新用途。本发明以abaa基因作为寻找新药的靶点,在fda获批的已上市的小分子数据库中进行批量分子对接,在1615个小分子中筛选出氮卓斯汀。氮卓斯汀可抑制球形孢子丝菌和申克孢子丝菌,同时可以抑制其转相并且对孢子丝菌病有一定的治疗效果,极有可能成为有前景的治疗孢子丝菌病的新药物。在研究过程中还发现,氮卓斯汀小分子药可能具有广谱抑菌效果,所以,本发明也可为其它侵袭性真菌病提供新的思路。
17、5、本发明提供的小分子药物氮卓斯汀对孢子丝菌病有一定的治疗效果,由于这种药物以治疗其它症状获批上市,所以与新化合物相比,节省了大量对药代动力学及药理毒理学分析的时间及金钱成本,氮卓斯汀对作为新的治疗孢子丝菌病的新药有很大的潜力。
1.小分子药物氮卓斯汀单用或与其他治疗孢子丝菌病的药物联用在制备治疗孢子丝菌病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述孢子丝菌病为球形孢子丝菌引起的孢子丝菌病。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述小分子药物氮卓斯汀在制备抑制球形孢子丝菌酵母相生长的药物中的应用。
4.根据权利要求2或3所述的应用,其特征在于,所述小分子药物氮卓斯汀抑制球形孢子丝菌的最小抑菌浓度为25μg/ml,最小杀菌浓度为50μg/ml。
5.根据权利要求2或3所述的应用,其特征在于,所述小分子药物氮卓斯汀抑制球形孢子丝菌的剂量为3mg/kg~6mg/kg。
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述孢子丝菌病为申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述小分子药物氮卓斯汀在制备抑制申克孢子丝菌酵母相生长的药物中的应用。
8.根据权利要求6或7所述的应用,其特征在于,所述小分子药物氮卓斯汀抑制申克孢子丝菌的最小抑菌浓度为6.25μg/ml,最小杀菌浓度为50μg/ml。
9.根据权利要求6或7所述的应用,其特征在于,所述小分子药物氮卓斯汀抑制申克孢子丝菌的剂量为3mg/kg~6mg/kg。
10.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述孢子丝菌病为巴西孢子丝菌引起的孢子丝菌病。