β-榄香酮酸在制备降糖降脂药物中的应用

：本发明涉及一种β-榄香酮酸在制备降糖降脂药物中的应用。

背景技术

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背景技术：

1、糖尿病是一种常见的代谢疾病，其中，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，t2dm)患者占据90％以上，胰岛素抵抗以及能量过剩引起的肥胖是其最显著的病理特征。因此，协同控制胰岛素抵抗和能量过剩引起的肥胖对实现t2dm的治疗至关重要。过氧化物酶增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptorγ，pparγ)是糖脂代谢以及胰岛素敏感的关键调控因子，许多研究表明pparγ可调控能量过剩诱导的脂肪细胞分化，有效降低血糖水平。基于其药理特性，pparγ被认为是最有希望发现和开发抗糖尿病药物的靶点之一。从临床角度来看，噻唑烷二酮类药物作为pparγ的完全激动剂，能够显著增加胰岛素敏感性，是治疗2型糖尿病的高效口服药物。

2、然而传统的噻唑烷二酮类药物由于af-2(activation function 2)“锁定”机制驱动的pparγ完全激动模式，导致激活pparγ下游胰岛素敏感基因的同时也激活pparγ介导的成脂基因的转录，进而引发肥胖、液体潴留、体重增加、肝毒性等诸多副作用。这种pparγ完全激动模式极大地限制了噻唑烷二酮类药物在临床中的应用。之后开发的pparγ部分/非激动剂依然存在一定的副作用以及调控pparγ的作用机制不清晰、疗效不佳、成药性差等问题，目前尚未在市场中应用。2010年，spiegelman和griffin提出了cdk5酶介导的pparγ磷酸化学说，并证实了胰岛素增敏性与cdk5酶介导的pparγ-ser273位点的磷酸化程度成反比。基于该新降糖机制，发展一类能够靶向pparγ-ser273位点相关的区域同时微弱激活pparγ，进而实现剥离降糖和副作用的小分子候选化合物用于治疗糖脂代谢相关疾病已经成为医疗界迫切的需要。

3、β-榄香酮酸是一种目前已知的三萜类化合物，其化学结构式如下：

4、是橄榄科植物乳香树或同属植物的胶状树脂乳香中的活性成分之一。现代药理研究表明乳香有抗炎、抗溃疡、抗肿瘤等诸多药理活性，且不良反应少，具有潜在的药用价值。目前尚未有乳香中活性成分β-榄香酮酸在治疗糖尿病和脂代谢方面的研究报道。

技术实现思路

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技术实现要素：

1、本发明的目的是提供β-榄香酮酸在制备降糖降脂药物中的应用，本发明首次发现了β-榄香酮酸具有高效降糖降脂的作用，且具有低毒副作用，可以开发作为抗糖尿病和改善脂代谢药物。

2、本发明是通过以下技术方案予以实现的：

3、式ⅰ所示的β-榄香酮酸在制备降糖降脂药物中的应用

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5、所述的降糖降脂药物是以pparγ为靶标的抗2型糖尿病及改善脂代谢药物。

6、发明人基于vsp-77与pparγ复合物的晶体结构(pdb id:6ms7)，从药食同源库(上海陶素生化科技有限公司)中高通量虚拟筛选并通过tr-fret实验初步验证得到药食同源分子-乳香中活性成分β-榄香酮酸，其在10μm浓度作用下，与pparγ有较强的亲合性。这提示β-榄香酮酸可能具有优良的降糖活性。且经实验表明，与罗格列酮(rosi)相比，β-榄香酮酸诱导脂肪细胞分化的能力较弱，且微弱的激活pparγ下游成脂基因的表达，在db/db糖尿病模型鼠中，β-榄香酮酸没有引起小鼠体重的增加，并且在5mg/kg的剂量下，也有显著的降糖、降脂效果。β-榄香酮酸也没有引起小鼠主肝脏和白色脂肪组织重量的明显变化。

7、本发明还提供一种抗糖尿病药物制剂，其含有有效量的作为活性成分的β-榄香酮酸和药学上可接受的载体。

8、优选，所述的抗糖尿病药物是以pparγ为靶标的抗2型糖尿病及改善脂代谢药物。

9、本发明的有益效果如下：本发明首次发现了β-榄香酮酸具有高效降糖降脂的作用，且具有低毒副作用，可以开发作为抗糖尿病和改善脂代谢药物。

1.式ⅰ所示的β-榄香酮酸在制备降糖降脂药物中的应用：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的降糖降脂药物是以pparγ为靶标的抗2型糖尿病及改善脂代谢药物。

3.一种抗糖尿病药物制剂，其特征在于，其含有有效量的作为活性成分的权利要求1所述的β-榄香酮酸和药学上可接受的载体。

4.根据权利要求1所述的抗糖尿病药物制剂，其特征在于，所述的抗糖尿病药物是以pparγ为靶标的抗2型糖尿病及改善脂代谢药物。