本发明属于生物医药领域,具体涉及兴奋性氨基酸转运体1(eaat1)/溶质载体家族1成员3(slc1a3)抑制剂ucph-101和靶向slc1a3基因在肝癌治疗药物中的应用。
背景技术:
1、肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,全球发病率呈现逐年上升的趋势。数据显示2020年我国大约有39万人死于肝癌,死亡人数居我国恶性肿瘤死亡第二位。目前,早期手术切除是肝癌最主要和最有效的治疗手段,但大部分患者经常在病情晚期才自觉症状或就医确诊,耽误了最佳的治疗时期,导致患者预后生存率差和总体治疗效果不理想。此外,尽管放疗、介入治疗和肝移植等治疗方法取得一定进展,但由于放化疗的副作用及供肝稀缺等问题的限制,上述方法的总体疗效仍然很难令人满意。
2、肿瘤分子靶向治疗作为一种新型疗法,已逐步成为临床肿瘤治疗的重要手段。该疗法以肿瘤细胞的标志性分子为治疗靶点,通过有效的阻断剂干预细胞发生癌变的各个环节,比如抑制肿瘤细胞增殖、干扰细胞周期、诱导细胞分化、抑制肿瘤细胞转移、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管生成等,从而达到治疗肿瘤的目的。因此,与传统肿瘤治疗手段相比,具有更好的精准性,能选择性地杀伤肿瘤细胞,对正常组织损伤较低或无损伤,副作用小,不易产生耐药性。但目前该治疗方法的瓶颈问题是用于分子靶向治疗的分子靶向药物非常有限,其关键原因在于有效的分子靶点数量不足,迫切需要寻找新的特异性分子靶点。
3、溶质载体家族1成员3(the solute carrier family 1member 3gene,slc1a3),通常被称为谷氨酸天门冬氨酸转运体(gutamate/apartate tansporter,glast),也被称为兴奋性氨基酸转运体1(excitatory amino acid transporter 1,eaat1),是一种重要的兴奋性氨基酸转运载体,在动物的多种组织器官中均有表达,其主要功能是负责细胞膜内外谷氨酸和天冬氨酸的转运,对学习、记忆、中枢神经系统疾病和生长发育具有重要的调节作用。slc1a3最近还被证明参与肿瘤代谢和肿瘤进展,数据表明其在多种癌组织中表达异常,并可以作为胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、结直肠癌及胃癌等的肿瘤标志物,是潜在的肿瘤治疗分子靶点。
4、尽管有研究称,eaat1/slc1a3在多种癌组织中显著高表达,其可以作为潜在的肿瘤治疗靶点,但在目前在肝细胞癌中靶向slc1a3抑制其mrna和蛋白水平的表达以及使用其抑制剂ucph-101对于肝癌的治疗作用还未见报道。
技术实现思路
1、本发明的主要目的就是针对现有技术中的问题,提供一种eaat1/slc1a3抑制剂在制备治疗肝癌药物的应用。
2、本发明的目的之一是提供eaat1/slc1a3作为肝癌治疗的新靶点,eaat1/slc1a3抑制剂在制备治疗肝癌药物的应用。药物可以包括该抑制剂的活性成分以及药物上可以接受的载体,例如,溶剂、重组载体等。其中,eaat1/slc1a3抑制剂为抑制eaat1/slc1a3表达的物质,包括抑制eaat1/slc1a3表达的化学药物、多肽/蛋白或基因药物。
3、本发明提供了ucph-101作为eaat1/slc1a3抑制剂的新用途,用于制备治疗肝癌的药物,可以作用于高表达slc1a3基因的肝癌细胞。
4、ucph-101是人兴奋性氨基酸转运蛋白1(eaat1)的非竞争性抑制剂,体外实验中其ic50值为0.66μm,分子量为422.48,分子式c27h22n2o3,cas号1118460-77-7,结构式如下:
5、
6、本发明的另一目的是提供一种通过降低eaat1/slc1a3表达水平治疗肝癌,进一步地,提供一种靶向slc1a3的crispr/cas9基因敲除系统,crispr/cas9基因编辑系统中sgrna序列如seq id no:1至2所示的任一或两种,通过高效抑制肝癌细胞中sla1a3的表达水平,应用于肝癌治疗。
1.eaat1/slc1a3抑制剂在制备治疗肝癌药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,eaat1/slc1a3抑制剂为ucph-101。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,eaat1/slc1a3抑制剂为敲除slc1a3的crispr/cas9基因编辑系统,用于降低eaat1/slc1a3表达。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的crispr/cas9基因编辑系统中sgrna序列如seq id no:1至2所示的任一或两种。
5.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述的slc1a3为人源slc1a3基因。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的应用,其特征在于,所述的药物包括活性成分以及药学上可接受的载体,所述的活性成分为eaat1/slc1a3抑制剂。