一种沙丁胺醇气雾剂的制作方法

本发明属于药物制剂，具体涉及一种沙丁胺醇气雾剂。

背景技术：

1、支气管扩张剂能够明显缓解支气管哮喘、慢性气管炎等气道阻塞性疾病所引起的呼吸困难，扩张支气管的药物主要是β2肾上腺素受体激动剂和抗胆碱药。

2、沙丁胺醇是一种短效β2肾上腺素受体激动剂，具有支气管扩张作用，且快速起效，是哮喘急性发作的经典急救药物。沙丁胺醇有左旋体和右旋体两个异构体，起药效作用的主要是左旋体，目前已上市产品，使用的是沙丁胺醇消旋体和左旋体。

3、沙丁胺醇不溶于抛射剂，需要将其制备成混悬型气雾剂。混悬型气雾剂，存在混悬液的物理稳定性问题，如药物颗粒的聚集、沉降或上浮，这要求在使用混悬气雾剂前，需要充分振摇产品以确保药物均匀分散，且振摇后应立即进行药物递送，以确保递送的剂量包含有效浓度的药物活性成分，这对患者的操作要求高，降低了患者依从性，影响了对疾病的治疗效果。

4、沙丁胺醇作为有效治疗哮喘急性发作的药物，开发物理稳定性良好的混悬型气雾剂是临床急需的。中国专利文献cn 103857388b公开了一种提高沙丁胺醇气雾剂物理稳定性的方法。该方法是处方中使用抛射剂二氟乙烷(152a)，但抛射剂152a具有可燃性，安全性低，现有生产设备不能满足以152a为抛射剂的气雾剂商业化生产，至今无以152a为抛射剂的气雾剂上市销售。

5、本发明组合物中使用维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(vetpgs)，抛射剂使用四氟乙烷或七氟丙烷，意外发现制备的气雾剂混悬液具有良好的物理稳定性，振摇后静置放置120秒仍能保持良好的药物均匀性。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术不足，意外发现维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(vetpgs)可明显改善沙丁胺醇混悬型气雾剂的物理稳定性。本发明的目的是提供一种包括沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的混悬气雾剂。

2、本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

3、本发明提供了一种沙丁胺醇混悬型气雾剂，包含活性成分沙丁胺醇或其药学上可接受的盐、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和抛射剂。

4、所述维生素e琥珀酸聚乙二醇酯(vetpgs)选自vetpgs200、vetpgs400、vetpgs1000、vetpgs1500、vetpgs2000和vetpgs4000中的一种或几种。

5、本发明所述的沙丁胺醇气雾剂，维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的质量比为1:17.45～1:1.45，优选1:8.73～1:1.45。

6、所述的沙丁胺醇气雾剂，还包含乙醇。乙醇能够促进维生素e琥珀酸聚乙二醇酯在抛射剂中的溶解。优选的，所述乙醇的含量为3％～10％(w/w)。

7、本发明所述沙丁胺醇为沙丁胺醇消旋体和左旋体，所述药学上可接受的盐优选硫酸沙丁胺醇或酒石酸左旋沙丁胺醇，最优选硫酸沙丁胺醇。

8、所述抛射剂选择四氟乙烷(hfa134a)和/或七氟丙烷(hfa227)。

9、本发明一个具体的技术方案，所述沙丁胺醇气雾剂各组分重量份如下：沙丁胺醇或其药学上可接受的盐1.7份、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯0.1～1.2份、乙醇30～100份、抛射剂至1000份。

10、本发明一个优选的方案，所述所述沙丁胺醇或其药学上可接受的盐粒径d90粒径为4.3～6.7μm，d50粒径为1.5～3.3μm。

11、本发明优点：

12、本发明制备的混悬型沙丁胺醇气雾剂具有良好的物理稳定性，长时间放置仍能保持良好的混悬均匀性，实现了良好的递送剂量均一性和稳定的有效部位沉积率(fpf，即空气动力学粒径小于5μm的气溶胶药物粒子的质量百分比)。

技术特征：

1.一种沙丁胺醇气雾剂，其特征在于包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和抛射剂。

2.根据权利要求1所述的沙丁胺醇气雾剂，其特征在于，所述维生素e琥珀酸聚乙二醇酯选自vetpgs200、vetpgs400、vetpgs1000、vetpgs1500、vetpgs2000、vetpgs4000中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的沙丁胺醇气雾剂，其特征在于，维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的质量比为1:17.45～1:1.45。

4.根据权利要求3所述的沙丁胺醇气雾剂，其特征在于，维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和沙丁胺醇或其药学上可接受的盐的质量比为1:8.73～1:1.45。

5.根据权利要求3所述的沙丁胺醇气雾剂，其特征在于，所述气雾剂还包含乙醇。

6.根据权利要求5所述的沙丁胺醇气雾剂，其特征在于，所述乙醇含量为3％～10％，w/w。

7.根据权利要求1所述的沙丁胺醇气雾剂，其特征在于，所述抛射剂选自四氟乙烷和/或七氟丙烷。

8.根据权利要求1所述的沙丁胺醇气雾剂，其特征在于，所述沙丁胺醇为沙丁胺醇消旋体或左旋体，所述沙丁胺醇药学上可接受的盐为硫酸沙丁胺醇或酒石酸左旋沙丁胺醇。

9.根据权利要求6所述的沙丁胺醇气雾剂，其特征在于所述沙丁胺醇气雾剂各组分重量份如下：沙丁胺醇或其药学上可接受的盐1.7份、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯0.1～1.2份、乙醇30～100份、抛射剂至1000份。

10.根据权利要求1-9任一项所述的沙丁胺醇气雾剂，其特征在于，所述沙丁胺醇或其药学上可接受的盐粒径d90粒径为4.3～6.7μm，d50粒径为1.5～3.3μm。

技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，提供了一种沙丁胺醇气雾剂，包含沙丁胺醇或其药学上可接受的盐、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和抛射剂。本发明所述的沙丁胺醇气雾剂，具有良好的物理稳定性，实现了良好的递送剂量均一性和稳定的有效部位沉积率(FPF)。

技术研发人员：孙迎基,郑效全,孙利民,郑祥伟,张路,李铁军
受保护的技术使用者：山东京卫制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13