化合物在制备预防和/或治疗OHSS的药物中的用途

本发明属于化学药物领域，具体涉及化合物bay-298或bay-899在制备预防和/或治疗ohss的药物中的用途。

背景技术：

1、卵巢过度刺激综合征(ovary hyperstimulation syndrome，ohss)是辅助生殖技术中运用促排卵药物治疗引起的一种医源性并发症。典型的ohss表现为双侧卵巢增大、高雌激素血症、腹腔积液、胸腔积液、电解质酸碱失衡、血液浓缩和少尿，严重者可危及生命。根据临床症状分为轻、中、重度 ohss，其中轻度ohss发生率可达20%-30% ，中重度ohss发生率为2%-3%。

2、ohss的发生机制尚不完全清楚。可能与以下因素有关：①肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)：外源性或内源性hcg都可激活raas，导致活性产物血管紧张素ⅱ增加，导致毛细血管通透性增加；②前列腺素：hcg和体内较高的雌激素增加共同促进前列腺素的分泌，使组织胺产生增加，增加毛细血管的通透性；③血管内皮生长因子：细胞因子、雌激素及人绝经期促性腺激素(hmg)可刺激血管内皮生长因子产生，使血管通透性增加。以上因素共同作用导致血管内体液大量丢失，从而产生胸腹腔积液及全身水肿，引起血液浓缩，血容量减少，电解质紊乱，严重者可发生血容量性休克，血栓形成，肝肾功能障碍及呼吸窘迫综合征，危及生命。

3、目前，对于中重度ohss以药物治疗为主。研究发现vegf是ohss发生发展的关键因子，使用药物来阻断vegf和vegf受体2（vegfr-2）在卵巢中的过表达可阻止ohss 的发生。但vegfr-2抑制剂su5416抑制磷酸化的同时会产生的不良副作用使其不能用于临床治疗。研究表明，多巴胺激动剂卡麦角林可使vegfr-2去磷酸化，是预防ohss有效且安全的药物。但其预防ohss的用量尚未达成共识，临床应用受限，安全性以及对妊娠结局的影响尚不清楚。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素转换酶受体拮抗剂可以阻断ovras，但其对ohss的防治效果仍不明确。因此，开发出安全且能有效治疗ohss的药物具有重要意义。

4、

5、bay-298是口服有效和选择性的促黄体生成激素受体 (lh-r) 拮抗剂，对 hlh（人lh），rlh（大鼠 lh）和 clh （食蟹猴lh）的 ic50分别为 96 nm，23 nm 和 78 nm。bay-899是一种口服有效和选择性的促黄体生成激素受体 (lh-r) 拮抗剂，对 hlh (人 lh) 和 rlh(大鼠 lh) 的 ic50 分别为 185 nm 和 46 nm。但是，目前未见将bay-298或bay-899用于治疗ohss的报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供化合物bay-298或bay-899在制备预防和/或治疗过度刺激综合征的药物中的用途。

2、本发明提供了化合物在制备预防和/或治疗卵巢过度刺激综合征的药物中的用途，所述化合物为bay-298或bay-899：

3、。

4、进一步地，所述药物是降低卵巢重量的药物。

5、进一步地，所述药物是降低卵巢组织中黄体数量的药物。

6、进一步地，所述药物是降低卵巢组织中出血卵泡数量的药物。

7、进一步地，所述药物是降低卵巢组织和/或血清中vegf水平的药物。

8、进一步地，所述药物是降低血清中雌激素含量的药物。

9、进一步地，所述雌激素为雌二醇。

10、进一步地，所述药物是以bay-298或bay-899为活性成份，加上药物上可接受的辅料制备而成的制剂。

11、进一步地，所述制剂为口服制剂或注射制剂。

12、对ohss大鼠施用bay-298或bay-899后，各项指标均得到显著改善，大鼠的卵巢重量显著降低，黄体数及出血卵泡数量显著降低，卵巢组织及血清中的vegf水平显著降低，血清中的雌激素含量显著降低。说明bay-298、bay-899能够有效治疗ohss。

13、本发明首次发现，促黄体生成激素受体拮抗剂bay-298、bay-899能够有效治疗ohss，在制备预防和/或治疗卵巢过度刺激综合征的药物中具有广阔的前景。

14、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

15、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

技术特征：

1.化合物在制备预防和/或治疗卵巢过度刺激综合征的药物中的用途，其特征在于：所述化合物为bay-298或bay-899：

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是降低卵巢重量的药物。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是降低卵巢组织中黄体数量的药物。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是降低卵巢组织中出血卵泡数量的药物。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是降低卵巢组织和/或血清中vegf水平的药物。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是降低血清中雌激素含量的药物。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述雌激素为雌二醇。

8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于：所述药物是以bay-298或bay-899为活性成份，加上药物上可接受的辅料制备而成的制剂。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述制剂为口服制剂。

10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述制剂为注射制剂。

技术总结
本发明提供了化合物在制备预防和/或治疗OHSS的药物中的用途，属于化学药物领域。本发明首次发现，对卵巢过度刺激综合征（OHSS）模型大鼠施用化合物BAY‑298或BAY‑899后，各项指标均得到显著改善，大鼠的卵巢重量显著降低，黄体数及出血卵泡数量显著降低，卵巢组织及血清中的VEGF水平显著降低，血清中的雌激素含量显著降低。说明化合物BAY‑298、BAY‑899能够有效治疗OHSS，在制备预防和/或治疗OHSS的药物中具有广阔的前景。

技术研发人员：邓成,来珊珊,郝烘影,戴澳,王淑倩,杨娜
受保护的技术使用者：南京师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12