一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用

本发明属于医药，尤其涉及一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用。

背景技术：

1、结直肠癌(crc)是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均非常高，严重威胁患者的生存及生活质量。who国际癌症研究机构(iarc)发布的2020全球癌症报告中提到：在全球范围内，结直肠癌已是男性第三大癌症，女性第二大癌症。治疗结直肠癌的主要方法包括外科手术、放疗、新辅助疗法和姑息性化疗等。虽然近年来针对crc发病机制、预防及临床处置手段均有明显改善，但其发病率和死亡率仍未出现显著降低的趋势，治疗效果不能令人满意，尤其是对于晚期crc，可供选择的治疗方案有限，且治疗疗效欠佳。当前多采用化疗联合靶向治疗提高晚期crc患者的生存率，然而，这些联合疗法在临床应用上依旧存在一定的局限性，肿瘤免疫疗法由此受到关注。

2、越来越多的证据表明，pd-l1这一免疫检查点通路在肿瘤微环境中抑制t细胞介导的抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。pd1抑制剂是一种人源化的抗pd-1单克隆抗体，可阻断pd-1与其配体pd-l1和pd-l2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的t淋巴细胞。在肿瘤疾病的常规治疗手段之外，比如手术切除、放疗化疗等，pd-(l)1抑制剂是目前临床的重要肿瘤免疫疗法。目前，国内有8款pd-(l)1单抗药物上市，已经覆盖了黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、胃癌、经典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、尿路上皮癌等多个癌种。肿瘤细胞表面会高表达pd-l1，与t细胞表面的pd-1结合，进而抑制t细胞的激活和增殖，并诱导t细胞凋亡，肿瘤实现免疫逃逸。而pd-1抑制剂可与t细胞的pd-1蛋白结合，阻断t细胞pd-1与肿瘤细胞pd-l1之间的结合，肿瘤细胞难以通过pd-l1与t细胞pd-1结合来抑制t细胞，进而t细胞能够重新识别并清除肿瘤细胞。2017年nccn指南中已将nivolumab和pembrolizumab作为错配修复基因缺陷型/微卫星高度不稳定型(dmmr/msi-h)转移性结直肠癌二线或三线治疗中可选择的药物。然而，在晚期结直肠癌中仅能检测到约5％的患者处于dmmr/msi-h状态，绝大多数结直肠癌患者对pd1抑制剂的反应并不理想，极大限制了pd1抑制剂在结直肠癌中的应用。因此，亟需开发新型可以对pd1抑制剂治疗结直肠癌发挥增效作用的新型抗肿瘤疗法。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供了一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用，铜离子螯合剂与pd1抑制剂联用治疗结直肠癌时，具有协同增效的作用。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

3、本发明提供了一种铜离子螯合剂和pd1抑制剂联用在制备治疗结直肠癌药物中的应用。

4、优选的，所述的铜离子螯合剂包括n-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酰胺；所述的pd1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、信迪力单抗、卡瑞丽珠单抗或替雷利珠单抗。

5、优选的，所述的铜离子螯合剂与所述的pd1抑制剂的质量比为1～5：1。

6、优选的，所述铜离子螯合剂和pd1抑制剂共同显著促进cd4+和cd8+t淋巴细胞在结直肠癌肿瘤组织及肿瘤周边组织的浸润。

7、优选的，所述药物包括活性成分以及药学上可接受的辅料，所述活性成分为铜离子螯合剂和pd1抑制剂。

8、本发明还提供了一种治疗结直肠癌联用药物，所述联用药物包括铜离子螯合剂和pd1抑制剂。

9、优选的，所述铜离子螯合剂和pd1抑制剂的质量比为1～5：1。

10、优选的，所述铜离子螯合剂包括n-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酰胺；所述的pd1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、信迪力单抗、卡瑞丽珠单抗或替雷利珠单抗。

11、优选的，所述联用药物还包括药学上可接受的辅料。

12、相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：

13、本发明提供了一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用，本发明首次通过铜离子螯合剂n-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酰胺(jyfy-001)与pd1抑制剂联用治疗结直肠癌，同时发挥抑制结直肠癌细胞糖代谢、促进结直肠癌细胞凋亡和促进淋巴细胞向结直肠癌组织浸润的作用，具有协同增效的作用。本发明公开的铜离子螯合剂和pd1抑制剂联用的结直肠癌治疗新药物策略，为有效开发结直肠癌药物提供了理论支持，具有广阔的应用前景。

技术特征：

1.一种铜离子螯合剂和pd1抑制剂联用在制备治疗结直肠癌药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的铜离子螯合剂包括n-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酰胺；所述的pd1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、信迪力单抗、卡瑞丽珠单抗或替雷利珠单抗。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的铜离子螯合剂与所述的pd1抑制剂的质量比为1～5：1。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述铜离子螯合剂和pd1抑制剂共同显著促进cd4+和cd8+t淋巴细胞在结直肠癌肿瘤组织及肿瘤周边组织的浸润。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括活性成分以及药学上可接受的辅料，所述活性成分为铜离子螯合剂和pd1抑制剂。

6.一种治疗结直肠癌联用药物，其特征在于，所述联用药物包括铜离子螯合剂和pd1抑制剂。

7.根据权利要求6所述的联用药物，其特征在于，所述铜离子螯合剂和pd1抑制剂的质量比为1～5：1。

8.根据权利要求7所述的联用药物，其特征在于，所述铜离子螯合剂包括n-(2-(吡啶-3-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)乙酰胺；所述的pd1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、信迪力单抗、卡瑞丽珠单抗或替雷利珠单抗。

9.根据权利要求6所述的联用药物，其特征在于，所述联用药物还包括药学上可接受的辅料。

技术总结
本发明提供了一种治疗结直肠癌的联用药物及其应用，属于医药技术领域，本发明首次通过铜离子螯合剂N‑(2‑(吡啶‑3‑基)噻吩并[3,2‑c]吡啶‑4‑基)乙酰胺(JYFY‑001)与PD1抑制剂联用治疗结直肠癌，同时发挥抑制结直肠癌细胞糖代谢、促进结直肠癌细胞凋亡和促进淋巴细胞向结直肠癌组织浸润的作用，具有协同增效的作用。本发明公开的铜离子螯合剂和PD1抑制剂联用的结直肠癌治疗新药物策略，为有效开发结直肠癌药物提供了理论支持，具有广阔的应用前景。

技术研发人员：刘艳荣,石小龙,李莹,何宏宇
受保护的技术使用者：济宁医学院附属医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14