一种乳腺癌相关蛋白的抑制剂及其应用

本发明属于医药，具体涉及一种乳腺癌相关蛋白的抑制剂及其应用。

背景技术：

1、乳腺癌是目前全球常见的危及生命的健康问题之一。在不同亚型乳腺癌中，三阴性乳腺癌(tnbc)、人类表皮生长因子受体-2(her2)阳性和激素受体阳性(hr+)乳腺癌是特别值得关注的，因为它们是基于激素和生长因子受体产生的。尽管存活率有所提高，但乳腺癌仍然是第五大常见的癌症死亡原因。由于易感基因突变，近5％～10％的乳腺癌患者直接表现有遗传性综合征。高达10％的乳腺癌患者有遗传性dna突变，这可能导致与dna修复和细胞周期检查点刺激相关的基因功能丧失。其余约90％的病例是通过获得性遗传变异和表观遗传变异引发的。尽管癌症诊断和治疗取得了进展，但乳腺癌是女性最致命的疾病之一，并且仍然是世界各地女性死亡的主要原因。目前，聚(adp-核糖)聚合酶1(parp1)、周期蛋白依赖型激酶2(cdk2)和磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)被认为是乳腺癌治疗的潜在靶点。

2、parp1在分析dna损伤的影响中发挥着至关重要的作用，并且是与抗癌药物研发中临床抑制剂相关的潜在靶标。有研究描述parp1是dna损伤反应(ddr)的重要组成部分，有助于理解和修复dna损伤，可表现为单链dna断裂(ssb)或双链dna断裂(dsb)以控制细胞基因组的稳定性。一些研究人员分析并使用parp1抑制剂作为具有发展前景的乳腺癌治疗方法。

3、cdks调节因子因其在细胞分裂中的重要功能而受到广泛关注。cdk2可引发细胞周期中s期和m期细胞的进化，是调控细胞周期的重要调节因子，能特别调控g1/s和s/g2时相转换和肿瘤发生。cdk2过表达为调节异常细胞周期提供了原理依据，据报道，这与几种癌细胞的过度增殖直接相关。靶向cdk2可能是减少癌细胞进展的潜在治疗方法，它能推进细胞周期进程，并在真核细胞周期进程、dna损伤和dna修复反应等各种生理学过程中发挥作用。patel等人发现抑制cdk2和cdk4促进了乳腺癌细胞的重要反应。

4、pi3k作为脂质激酶家族的一种，有助于乳腺癌的临床治疗，而且对细胞存活、增殖及迁移等各种生物学功能至关重要。pi3k有三类，其中i类包括pi3kα、β、γ和δ，有研究显示在40％乳腺癌患者中观察到pi3kα的过表达。i类pi3k是pi3k的有效亚型之一，可催化磷脂酰肌醇二磷酸(pip2)向磷脂酰肌醇三磷酸(pip3)的转变，从而启动质膜上含pleckstrin同源结构域的各种蛋白质的合成。在一些肿瘤中pi3k通路失调等其它功能引起了人们的关注。通过pik3ca基因变异，可以找到刺激pi3k信号通路的相关路径。近年来，pi3kα抑制剂被应用于晚期乳腺癌患者临床治疗，为治疗药物研发获得了良好的疗效反馈。因此，抑制pi3kα是治疗乳腺癌的一种方法。

5、目前可用的有效乳腺癌治疗药物出现了不良反应，这可能是人们发现乳腺癌特异性药物对患者无效的原因。因此亟待探寻新的乳腺癌相关蛋白抑制剂。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种乳腺癌相关蛋白的抑制剂及其应用，

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、一种乳腺癌相关蛋白的抑制剂，所述乳腺癌相关蛋白为parp1、cdk2和pi3kα，所述抑制剂为雷洛昔芬和氟维司群；其中，雷洛昔芬为parp1和pi3kα的抑制剂，氟维司群为cdk2的抑制剂。

4、雷洛昔芬作为parp1抑制剂在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用。

5、雷洛昔芬作为pi3kα抑制剂在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用。

6、氟维司群作为cdk2抑制剂在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用。

7、一种预防或治疗乳腺癌药物，包括雷洛昔芬和/或氟维司群，以及药学上可接受的载体。

8、优选地，所述药物为片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂或注射剂。

9、本发明的有益效果如下：

10、本发明充分应用分子对接技术分析结合相互作用，并关联巴多昔芬、依西美坦、氟维司群、雷洛昔芬、胰凝乳蛋白酶a和伏立诺他对三种乳腺癌标靶受体5ha9、6gue和7k6o的结合亲和力，并得出结论：雷洛昔芬是parp1和pi3kα最有效的抑制剂，氟维司群是cdk2最有效的抑制剂。最后，采用分子动力学方法测定了5ha9-雷洛昔芬、6gue-氟维司群和7k6o-雷洛昔芬的稳定性。这一结果有助于为乳腺癌治疗中先导化合物优化识别潜在有效的化合物，并有助于发现治疗乳腺癌的新药。

技术特征：

1.一种乳腺癌相关蛋白的抑制剂，其特征在于，所述乳腺癌相关蛋白为parp1、cdk2和pi3kα，所述抑制剂为雷洛昔芬和氟维司群；其中，雷洛昔芬为parp1和pi3kα的抑制剂，氟维司群为cdk2的抑制剂。

2.雷洛昔芬作为parp1抑制剂在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用。

3.雷洛昔芬作为pi3kα抑制剂在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用。

4.氟维司群作为cdk2抑制剂在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用。

5.一种预防或治疗乳腺癌药物，其特征在于，包括雷洛昔芬和/或氟维司群，以及药学上可接受的载体。

6.根据权利要求5所述的一种预防或治疗乳腺癌药物，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂或注射剂。

技术总结
本发明公开了一种乳腺癌相关蛋白的抑制剂及其应用，所述乳腺癌相关蛋白为PARP1、CDK2和PI3Kα，所述抑制剂为雷洛昔芬和氟维司群；其中，雷洛昔芬为PARP1和PI3Kα的抑制剂，氟维司群为CDK2的抑制剂。本发明充分应用分子对接技术分析结合相互作用，并关联氟维司群和雷洛昔芬对三种乳腺癌标靶受体5HA9、6GUE和7K6O的结合亲和力，发现雷洛昔芬是PARP1和PI3Kα最有效的抑制剂，氟维司群是CDK2最有效的抑制剂。最后采用分子动力学方法测定了5HA9‑雷洛昔芬、6GUE‑氟维司群和7K6O‑雷洛昔芬的稳定性。这一结果有助于发现治疗乳腺癌的新药。

技术研发人员：桑杰维·潘迪扬,王理
受保护的技术使用者：南通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14