一种Ph+ALL的联合用药组合物及其应用

本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种ph+all的联合用药组合物及其应用。

背景技术：

1、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(philadelphia chromosome positiveacute lymphoblastic leukaemia，ph+all)是成人all最常见的类型，约占25％-30％，ph+all呈现中老年发病趋势，在50岁以上的b-all患者中占比达到50％以上。根据分子生物学背景，ph+all是一类预后差、高危的疾病亚型，传统化疗不仅效果不佳而且多药联合方案带来的治疗相关毒性强，导致长期生存甚至不足20％，异基因造血干细胞移植(allogeneichaematopoietic stem cell transplant，allo-hsct)一直被认为是治愈该疾病的唯一办法。

2、ph染色体由9号染色体长臂上c-abl原癌基因易位至22号染色体长臂断裂点簇集区(breakpoint cluster region，bcr)形成bcr-abl融合基因，bcr-abl融合基因编码的融合蛋白具有增强的酪氨酸激酶活性，造成细胞生长失控，促进了白血病的发生发展。自2000年以来，靶向bcr-abl的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，tki)被引入ph+all的整体治疗之后，ph+all的治疗结局得到明显改观。ph+all的治疗策略也从传统的多药联合的强化疗模式转变为以tki为基石联合标准或者减低剂量化疗的模式。目前的治疗模式下ph+all患者的完全缓解(complete remission，cr)率可达90％-100％，5年总体生存(overall survival，os)也上升至45％-70％。尽管tki联合化疗取得显著疗效，但频繁的复发和耐药仍然是临床治疗亟待解决的问题。美国md安德森癌症中心数据显示，25％的患者在中位首次缓解15.9个月后出现形态学复发，75％的复发患者接受tkl+挽救性化疗，虽然84％的患者能够再次获得缓解，但1年os仅为41％，2年os小于20％，即使行allo-hsct也未改变生存结局，同时，tki联合化疗还面临着治疗相关并发症发生风险高，老年患者的耐受性差等问题，而由于毒性导致治疗依从性差或反复停药也会使得疾病进展的风险增加，因此临床存在尚未满足之需求，需探索新的有效、治疗毒性低，甚至是完全无化疗的治疗策略，克服现有治疗局限，使更多的ph+all患者在早期实现深度的分子学缓解，减少复发，甚至可以不再依赖allo-hsct而能够获得长期生存。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种ph+all的联合用药组合物及应用，有效促进ph+all的低毒且快速获得深度缓解的临床需求。

2、为此，本发明公开了一种ph+all的联合用药组合物，其特征在于其包含bcl-2抑制剂药物、去甲基化药物与tki药物。

3、本发明通过bcl-2抑制剂、去甲基化药物与tki药物的三药联合方案通过药物之间的协同作用，使得ph+al患者尤其是初诊ph+all患者获得早期、深度的分子学缓解。

4、在一些优选例中，所述ph+all优选为初诊ph+all。

5、在一些优选例中，所述bcl-2抑制剂药物为维奈托克、纳维托克、奥巴托克、s55746、apg-2575、abt-737、amg176、azd5991或apg-1252，最优选为维奈托克(v)；

6、在一些优选例中，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨，最优选为阿扎胞苷(a)；

7、在一些优选例中，所述tki药物优选为第二代tki，第二代tki为氟马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、拉多替尼和博舒替尼，最优选为氟马替尼(f)。

8、在一些优选例中，所述联合用药物组合物为三种单独的制剂的组合，更选地，所述三种单独的制剂同时施用或依次施用。

9、在一些优选例中，所述维奈托克、阿扎胞苷和氟马替尼的质量比为：21～80:15～22:112～168。

10、在一优选例中，所述维奈托克、阿扎胞苷和氟马替尼均单独包装，维奈托克有21～79片(片剂100mg/片)，阿扎胞苷有15～22支(针剂100mg/支)，氟马替尼有56-84片(片剂200mg/片)，以满足单疗程治疗用药。

11、第二方面，本发明提供如本发明所述的联合用药物组合物在制备治疗ph+all的药物中的应用。

12、第三方面，本发明提供一种如本发明所述的联合用药物组合物在制备ph+all细胞增殖抑制剂中的应用。

13、本文公开了一种治疗ph+all疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的联合用药物组合物。

14、本发明技术方案拓展出ph+all的无化疗治疗模式，不仅使患者获得快速和深度的缓解，与其他历史治疗方案相比，本发明的三药联合方案的cr率(11/11，100％)和早期完全分子缓解率(cmr)(9/10，90％；cmr中位时间，21d)更高，同时，未观察到不可接受的治疗相关毒性，而且大大提高了初治患者的生存质量，减少了治疗相关并发症，降低了对血制品的消耗，缩短了患者的住院时间，大大降低了医保支出，未来ph+all有望像急性早幼粒细胞白血病(apl)和慢性髓细胞白血病(cml)一样成为一个不再依赖移植去获取长期生存的一类预后良好的疾病，甚至是居家或日间门诊治疗即可。此外，截至目前为止，尚无应用vaf三药联合治疗ph+all的报道。

技术特征：

1.一种ph+all的联合用药组合物，其特征在于，其包含bcl-2抑制剂药物、去甲基化药物与tki药物。

2.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述bcl-2抑制剂药物为维奈托克、纳维托克、奥巴托克、s55746、apg-2575、abt-737、amg176、azd5991或apg-1252。

3.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述bcl-2抑制剂药物为维奈托克。

4.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。

5.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述tki药物为第二代tki。

6.如权利要求5所述的联合用药组合物，其特征在于，所述第二代tki为氟马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、拉多替尼和博舒替尼。

7.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述第二代tki为氟马替尼。

8.如权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物为三种单独的制剂的组合。

9.权利要求1所述联合用药物组合物在制备治疗ph+all的药物中的应用。

10.权利要求1所述联合用药物组合物在制备ph+all细胞增殖抑制剂中的应用。

技术总结
本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种Ph+ALL的联合用药组合物及其应用。本发明公开了一种Ph+ALL的联合用药组合物，其特征在于其包含BCL‑2抑制剂药物、去甲基化药物与TKI药物。本发明技术方案拓展出Ph+ALL的无化疗治疗模式，不仅使患者获得快速和深度的缓解，同时未观察到不可接受的治疗相关毒性，而且大大提高了初治患者的生存质量，减少了治疗相关并发症，降低了对血制品的消耗，缩短了患者的住院时间，大大降低了医保支出。

技术研发人员：唐晓文,吴德沛,崔庆亚,郦梦云,刘天会,傅建新,刘玲玲,李正,陈思帆,田孝鹏,喻艳
受保护的技术使用者：苏州大学附属第一医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15