三种天然产物组合在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用

本发明属化合物的医药食品领域，涉及三种天然产物组合在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用，是由花生衣活性组分、京尼平苷及异槲皮素组合在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用。

背景技术：

1、非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化，严重的还会导致肝癌。

2、在过去20年中，非酒精性脂肪肝病已从一种相对未知的疾病发展成为世界上最常见的慢性肝病病因。据报道，目前全世界25％的人口被认为患有非酒精性脂肪肝病，而最近的一些研究预测非酒精性脂肪肝病的发病率还将不断增加，这将导致巨大的临床和经济负担。因此，推进非酒精性脂肪肝病的药物开发十分紧迫。

3、目前在阐明非酒精性脂肪肝病的发病机制、确定治疗靶点和推进药物开发方面取得了稳步进展，但尚未有任何治疗该疾病的药物获批上市。作为一种多因素疾病，非酒精性脂肪肝病包含一系列复杂的代谢变化，临床上许多针对非酒精性脂肪肝病的单一疗法效果并不理想，只有不超过40％的患者从单一疗法中获益。而天然产物往往作用于多靶点且毒副作用小，将多种天然产物组合后具有提高疗效、降低副作用等优势。因此，采用多种天然产组合后治疗非酒精性脂肪肝病渐渐兴起。

4、花生衣活性组分(pse)，京尼平苷(pc)和异槲皮素(iqc)是三种药食同源的具有抗衰老活性的活性组分及单一化合物。花生衣活性组分主要由一类寡糖及黄酮类物质构成，京尼平苷是一种环烯醚萜葡萄糖苷，是栀子的主要药效成分，异槲皮素是来源于罗布麻的黄酮类物质。我们发现花生衣活性组分、京尼平苷和异槲皮素按16:10:1的质量比例制备的混合物通过调节肠道菌群、ampk和tlr4-nf kb信号通路对实验性非酒精性脂肪肝病小鼠产生明显的预防作用。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供三种天然产物组合在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用,是将具有抗衰老活性的花生衣活性组分(pse)、黄酮类化合物京尼平苷(pc)和黄酮类化合物异槲皮素(iqc)组合制备成治疗非酒精性脂肪肝病的药物，各组分的质量比例为pse:pc:iqc＝16:10:1。花生衣活性组分的制备方法已发表专利(专利号zl 2019 10040231.8)，主要由一类寡糖及黄酮类物质构成，京尼平苷(pc)的结构见图1，异槲皮素(iqc)的结构见图2。

2、本发明的另一个目的是提供所述的三种天然产物组合在降低体重、降低肝脏脂肪含量的保健品或食品中的应用。所述三种天然产物为花生衣活性组分(pse)、黄酮类化合物京尼平苷(pc)和黄酮类化合物异槲皮素(iqc)，各组分的质量比例为pse:pc:iqc＝16:10:1。

3、该花生衣活性组分、京尼平苷和异槲皮素可根据任何常规过程制备药学上可接受的载体或稀释剂。这里所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如稀释剂、赋形剂如是等，填充剂如淀粉、蔗糖、微晶纤维素等；粘合剂如淀粉浆、羟丙纤维素、明胶、聚乙二醇等；湿润剂如硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇类等；吸收促进剂聚山梨脂、卵磷脂等，表面活性剂伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦、聚山梨脂等等，另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

4、给药的剂型可以是片剂，丸剂，粉剂，分散片，小药囊剂，酏剂，混悬剂，乳剂，溶液剂，糖浆剂，气雾剂，软胶囊，硬胶囊，无菌注射液,搽剂或栓剂。可制成常规，速释，缓释或延迟释放。

5、本发明的混合物可通过各种途径给予，包括口服，肌肉，皮下，腹腔，静注等。

6、本发明的优点是发明采用的原材料是来源易得、资源丰富的花生，栀子和罗布麻。花生衣在传统的中药中，主要用于治疗血友病、原发性和继发性血小板减少性紫癜及肝出血等。栀子在中医临床常用于治疗黄疸型肝炎、扭挫伤、高血压、糖尿病等症。罗布麻有清火，降压，强心，利尿，治心脏病等作用。通过将这三种组分按16:10:1的质量比例制备成药，对高脂料诱导的非酒精性脂肪肝病小鼠有显著的预防作用。并且无明显的毒副作用。

7、在抗衰老活性测定实验中，以上活性组分和单一化合物以及它们的混合物均能延长k6001酵母的复制性寿命(图3)。

8、在抗衰老活性测定实验中，以上活性组分及单一化合物以及它们的混合物均能抑制依托泊苷诱导的pc12细胞衰老(图4-5)。

9、在预防非酒精性脂肪肝病活体实验中，发现该混合物与单一组分或单一化合物相比可以显著降低非酒精性脂肪肝病模型小鼠的摄食量，体重，肠道微生物菌群的变化，减少肝脏中脂肪浸润(图6-11)。上述混合物可以通过调节肠道微生物菌群及ampk和tlr4-nf kb信号通路产生预防非酒精性脂肪肝病的效果(图9-13)。

技术特征：

1.三种天然产物组合在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用，其特征在于，所述三种天然产物为花生衣活性组分、京尼平苷和异槲皮素，组合质量比例为16:10:1。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为固体或液体制剂，给药途径为肠道或非肠道。

3.三种天然产物组合在制备降低体重、降低肝脏脂肪含量的保健品或食品中的应用，其特征在于，所述三种天然产物为花生衣活性组分、京尼平苷和异槲皮素，组合质量比例为16:10:1。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述保健品或食品的剂型为固体或液体制剂。

技术总结
本发明提供三种天然产物组合在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用，所述药物由花生衣活性组分、京尼平苷和异槲皮素三种天然产物，按16:10:1的质量比例制备而成。本发明通过非酒精性脂肪肝病动物模型证实了花生衣活性组分、京尼平苷、异槲皮素组合可以调节微生物肠道菌群以及TLR4‑NF kB和AMPK信号通路产生降低体重及肝脏脂肪含量的效果，对非酒精性脂肪肝病的临床症状具有明显的改善作用。可在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用，也可在制备防治非酒精性脂肪肝病的食品、保健食品中应用。

技术研发人员：向兰,戚建华,易美娟
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14