大黄素在制备治疗食管癌及食管癌放疗增敏药物中的应用

本发明涉及医药，尤其涉及大黄素在制备治疗食管癌和食管癌放疗增敏药物中的应用。

背景技术：

1、食管癌(esophageal cancer)是常见的消化道恶性肿瘤，根据gl obalcancer2020数据显示，全球食管癌新发病例高达60.4万，死亡病例高达54.4万。发病率和死亡率居全球肿瘤的第7位和第6位，是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管随着治疗水平的不断提高，食管癌年龄标化5年生存率从20.9％上升到30.3％，有了较大的改善，但总体5年生存率仍然偏低，严重危害着高发区居民的生命健康。

2、食管癌的病理组织分型为食管鳞状细胞癌(escc)和食管腺癌(eac)，以escc为主，占所有病例的85％以上。早期食管癌通常无明显特异性体征，大多数食管癌患者在确诊时已为局部晚期或存在远处转移。手术是早期食管癌的主要治疗方法，但对于无法实施根治性手术或中晚期食管癌患者，放射治疗则是其主要的治疗手段。

3、肿瘤放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法，然而，放射治疗过程中放疗抵抗现象普遍存在，多数患者对放射治疗不敏感，进而导致这部分患者预后较差，研究表明放疗后食管癌患者的5年生存率低于20％，且常导致局部治疗失败和复发转移。而常见的放疗增敏剂诸如甘氨双唑钠因毒副作用较严重已停用，因此，寻找毒副作用小且可以提高食管癌放疗敏感性的药物，对于提高食管癌患者的局部治疗效果和总体生存率具有十分重要的意义。

技术实现思路

1、针对现有食管癌治疗中存在的上述问题，本发明提供大黄素在制备治疗食管癌及食管癌放疗增敏药物中的应用。研究表明，肿瘤细胞的放疗敏感性与细胞在增殖周期各时相的分布密切相关，s期最不敏感，g0/g1期相对敏感，g2/m期最敏感。而大黄素能够诱导食管鳞状细胞癌kyse150细胞系及其放疗抵抗细胞系kyse150r发生g2/m期细胞周期阻滞，从而增强食管癌放疗敏感性，降低kyse150和kyse150r的增殖能力，抑制细胞迁移和侵袭，并诱导癌细胞凋亡。

2、为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

3、本发明提供了大黄素在制备治疗食管癌药物中的应用。

4、同时，本发明还提供了大黄素在制备食管癌放疗增敏药物中的应用。

5、大黄素(1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌)，英文名称：emodin，是一种天然的蒽醌类化合物，广泛存在于掌叶大黄、虎杖、何首乌等多种中草药中，主要应用于利尿、泻下、抗炎和血管松弛。本发明首次提供了大黄素在制备治疗食管癌及食管癌放疗增敏药物中的应用，经研究发现大黄素增强食管鳞状细胞癌放疗敏感性的主要作用机制是：其可以通过诱导食管鳞状细胞癌kyse150细胞系及其放疗抵抗细胞系kyse150r发生g2/m期细胞周期阻滞，进而提高食管癌放疗敏感性，降低kyse150及其放疗抵抗细胞系kyse150r的增殖能力，抑制其侵袭和迁移能力，并诱导癌细胞凋亡。本发明提供的大黄素和放疗联合治疗，有望为escc患者提供一种极具前景的治疗方案，对突破食管癌治疗瓶颈具有重大意义。

6、所述大黄素的结构式为：

7、

8、大黄素，cas号：518-82-1，分子式：c15h10o5，分子量270.23。

9、优选的，所述食管鳞状细胞癌为未对放疗产生放疗抗性的食管鳞状细胞癌，或对放疗产生抵抗的食管鳞状细胞癌。

10、优选的，所述治疗食管癌的药物或食管癌放疗增敏药物还包括药学上可接受的赋形剂或载体。

11、优选的，所述治疗食管癌的药物或食管癌放疗增敏药物的制剂形式包括液体制剂或固体制剂。

12、优选的，所述治疗食管癌的药物或食管癌放疗增敏药物的给药方式包括口服给药或注射给药。

13、优选的，所述放疗包括使用选自以下放射线的治疗：x射线、α射线、β射线、γ射线、中子、电子线、质子束、粒子束或其组合；或者所述放疗包括外照射放射治疗或内照射放射治疗；或者所述放射治疗方法包括常规分割放射治疗或一次大剂量放射治疗。

14、优选的，所述放疗的一次照射剂量为2-6gy；所述放疗增敏药物在放疗前48h使用。

15、大黄素在治疗食管癌以及提高食管鳞状细胞癌放射敏感性方面具有很好的应用前景，可用于制备治疗食管癌药物及提高食管癌放疗敏感性的药物，有利于提高患者的放疗敏感性及预后，为临床食管癌患者的治疗提供更为有效的治疗方案，也为后续食管癌的药物研发、临床治疗等提供了一个新的方向，具有极高的社会价值和市场应用前景。

技术特征：

1.大黄素在制备治疗食管癌药物中的应用。

2.大黄素在制备食管癌放疗增敏药物中的应用。

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述食管癌为食管鳞状细胞癌。

4.如权利要求3所述的的应用，其特征在于：所述食管鳞状细胞癌为未对放疗产生放疗抗性的食管鳞状细胞癌，或对放疗产生放疗抵抗的食管鳞状细胞癌。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述大黄素能够诱导食管鳞状细胞癌kyse150及其放疗抵抗细胞系kyse150r发生g2/m期细胞周期阻滞，从而降低kyse150和kyse150r细胞的增殖能力，抑制其迁移和侵袭，并诱导癌细胞凋亡。

6.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物还包括药学上可接受的赋形剂或载体。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物的制剂形式包括液体制剂或固体制剂。

8.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物的给药方式包括口服给药或注射给药。

9.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述放疗包括使用选自以下放射线的治疗：x射线、α射线、β射线、γ射线、中子、电子线、质子束、粒子束或其组合；或者所述放疗包括外照射放射治疗或内照射放射治疗；或者所述放射治疗方法包括常规分割放射治疗或一次大剂量放射治疗。

10.如权利要求2或9所述的应用，其特征在于：所述放疗的一次照射剂量为2-6gy；所述放疗增敏药物在放疗前48h使用。

技术总结
本发明涉及医药技术领域，具体公开了大黄素在制备治疗食管癌及食管癌放疗增敏药物中的应用。本发明首次提供了大黄素在制备治疗食管癌及食管癌放疗增敏药物中的应用，经研究发现大黄素治疗食管癌或增强食管癌放疗敏感性的主要作用机制是：其可以通过诱导食管鳞状细胞癌KYSE150及其抗性细胞系KYSE150R发生G2/M期细胞周期阻滞，增强食管癌放疗敏感性，进而降低KYSE150和KYSE150R的增殖能力，抑制其迁移侵袭能力，并诱导细胞凋亡，同时显著抑制裸鼠移植瘤模型中肿瘤的生长。本发明提供的大黄素和放疗联合治疗，有望为食管鳞状细胞癌患者提供一种极具前景的治疗方案，对突破食管癌治疗瓶颈具有重大临床意义。

技术研发人员：贺宇彤,宿歆,靳晶,郭冬利,郝志华,刘江惠,王莹莹
受保护的技术使用者：河北医科大学第四医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14