一种骨化三醇软胶囊、制备方法及其用途与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种骨化三醇软胶囊、制备方法及其用途。

背景技术：

1、骨化三醇，化学名称为：(5z,7e)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇，由瑞士roche公司开发，首次上市时间为1982年6月。骨化三醇难溶于水，微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯，是维生素d3的一种最重要的活性代谢物，具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用，能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。适用于绝经后骨质疏松、慢性肾功能衰竭尤其是接受血液透析病人之肾性骨营养不良症、术后甲状旁腺功能低下、特发性甲状旁腺功能低下、假性甲状旁腺功能低下、维生素d依赖性佝偻病、低血磷性维生素d抵抗型佝偻病。

2、roche公司生产的骨化三醇软胶囊，是以中链甘油三酸酯为基质，加入抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(bht)和叔丁基羟基茴香醚(bha)，并在胶皮中加入增塑剂karion 83(含19％～25％山梨醇)，遮光剂二氧化钛、着色剂氧化铁黄和氧化铁红，制备成软胶囊。本发明申请人对在常温下放置12个月及24个月的市售品“罗盖全”软胶囊进行检测，发现所含未知杂质分别为13.9％和14.5％；本发明申请人又测得“罗盖全”软胶囊中bht和bha的含量分别为中链甘油三酸酯重量的0.01％，毒理学实验表明，bht和bha均具有一定的毒性，是潜在的肿瘤促进剂，并且其毒副作用随浓度增大愈加明显，因此，长期大量使用bht和bha，可能对患者机体产生不良影响。

3、目前，我国主要有骨化三醇软胶囊剂、软膏剂及注射剂。骨化三醇对光和空气敏感，长时间存放稳定性较差，因此急需提供一种稳定性高的骨化三醇软胶囊。

4、公开号为cn109276556a的中国专利公开了一种骨化三醇软胶囊，由内容物和囊壳组成，所述内容物包括骨化三醇，抗氧化剂(丁基茴香醚，二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯)和溶剂，所述囊壳包括凝胶剂，增塑剂(甘油和硬脂酸)，防腐剂，着色剂和水。提高骨化三醇稳定性，但是其有关物质含量仍然较高，高于5％。

5、公开号为cn103784419a的中国专利公开了及一种含有骨化三醇的软胶囊，所述软胶囊的内容物组成为：骨化三醇、中链甘油三酸酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羟基茴香醚，软胶囊的胶皮含有明胶、甘油、遮光剂及着色剂，并且不含有山梨醇。但是其骨化三醇软胶囊包装后于常温常湿环境中放置12个月的有关物质含量仍然高于7.69％。

6、根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》，药品使用中产生的不良反应有时与药品中存在的杂质有很大关系，例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因，因此，杂质过多不仅影响药品的质量，同时还具有一定的安全隐患。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种稳定性高的骨化三醇软胶囊，通过加入一定比例的丁酸钠、葡萄糖提高了骨化三醇的稳定性，光照试验和加速试验显示，显著降低了骨化三醇软胶囊的有关物质含量。

2、具体而言，本发明的技术方案如下：

3、本发明的第一个目的在于提供一种骨化三醇软胶囊，所述骨化三醇软胶囊由囊壁和内容物组成，所述内容物包括骨化三醇、丁酸钠、基质；所述囊壁包括明胶、西黄蓍胶、甘油、水。

4、在多个实施例中，所述内容物中骨化三醇、丁酸钠、葡萄糖、基质的重量份比为0.25：0.1～0.3：0.05～0.1：100～300。

5、在一个较优的实施例中，所述内容物中骨化三醇、丁酸钠、葡萄糖、基质的重量份比为0.25：0.2：0.1：210。

6、其中，进一步的，所述基质选自大豆油、鱼肝油、菜籽油、花生油、玉米油、葵花籽油中的至少一种。

7、在一个较优的实施例中，所述基质为玉米油和鱼肝油。需要说明的是，所述基质之间的重量比没有特别限制，仅为了将骨化三醇溶解。

8、在多个实施例中，所述囊壁中明胶、西黄蓍胶、甘油、水的重量份比为0.5～0.8：0.2～0.5：0.3～0.6：0.7～1.4。

9、在一个较优的实施例中，所述囊壁中明胶、西黄蓍胶、甘油、水的重量份比为0.7：0.3：0.5：1.1。

10、在多个实施例中，所述囊壁与内容物的重量比为5：4。

11、在多个实施例中，所述囊壁与内容物的重量比为6：5。

12、进一步的，所述囊壁中还包含遮光剂，所述遮光剂可选用常用的遮光剂。

13、进一步的，所述内容物中还包含没食子酸丙酯。

14、本发明的第二个目的在于提供一种制备上述骨化三醇软胶囊的方法，所述方法包括以下步骤：

15、(1)内容物的制备：用基质溶解骨化三醇，加入丁酸钠、葡萄糖，作为内容物；

16、(2)囊壁的制备：取甘油、水加热至65℃～80℃，加入明胶、西黄蓍胶，搅拌熔化，保温30min～90min，除去浮沫，过滤，维持温度，得到囊壁；

17、(3)骨化三醇软胶囊的制备：内容物与囊壁利用滴丸机滴制，在冷却液中冷却，收集冷凝胶丸，拭去胶丸外表面的冷却液，室温出风2～5h，于25℃～30℃定型干燥，洗涤胶丸外表面，于25℃～30℃烘干，筛选，即得骨化三醇软胶囊。

18、其中，所述冷却液为液状石蜡。

19、本发明的第三个目的在于提供上述骨化三醇软胶囊在制备治疗骨质疏松药物、慢性肾功能衰竭药物、甲状旁腺功能低下药物、佝偻病药物中的用途。

20、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

21、(1)本发明在骨化三醇软胶囊的配方中加入了适量的丁酸钠和葡萄糖，特别的，添加量在重量比为丁酸钠：葡萄糖＝0.1～0.3：0.05～0.1的范围内，能够显著提高骨化三醇软胶囊的稳定性，在光照、高温、高湿环境下骨化三醇软胶囊的稳定性较高，有关物质含量低。

22、(2)本发明在改进了骨化三醇软胶囊的囊壁胶液，加入了一定比例的西黄蓍胶，尤其是在明胶：西黄蓍胶＝0.5～0.8：0.2～0.5的范围内(重量比)，既符合囊壁胶液的黏度规定，还提高了骨化三醇软胶囊的稳定性。

技术特征：

1.一种骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述骨化三醇软胶囊由囊壁和内容物组成，所述内容物包括骨化三醇、丁酸钠、葡萄糖、基质；所述囊壁包括明胶、西黄蓍胶、甘油、水。

2.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述内容物中骨化三醇、丁酸钠、葡萄糖、基质的重量份比为0.25：0.1～0.3：0.05～0.2：100～300；优选的，所述内容物中骨化三醇、丁酸钠、葡萄糖、基质的重量份比为0.25：0.2：0.1：210。

3.根据权利要求1或2所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述基质选自大豆油、鱼肝油、菜籽油、花生油、玉米油、葵花籽油中的至少一种，优选的，所述基质为玉米油和鱼肝油。

4.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述囊壁中明胶、西黄蓍胶、甘油、水的重量份比为0.5～0.8：0.2～0.5：0.3～0.6：0.7～1.4；优选的，所述囊壁中明胶、西黄蓍胶、甘油、水的重量份比为0.7：0.3：0.5：1.1。

5.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述囊壁与内容物的重量比为5：4或6：5。

6.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述囊壁中还包含遮光剂。

7.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述内容物中还包含没食子酸丙酯。

8.一种制备权利要求1所述骨化三醇软胶囊的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述冷却液为液状石蜡。

10.权利要求1所述骨化三醇软胶囊在制备治疗骨质疏松药物、慢性肾功能衰竭药物、甲状旁腺功能低下药物、佝偻病药物中的用途。

技术总结
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种骨化三醇软胶囊、制备方法及其用途。本发明骨化三醇软胶囊由囊壁和内容物组成，内容物包括骨化三醇、丁酸钠、葡萄糖、基质，囊壁包括明胶、西黄蓍胶、甘油、水。通过骨化三醇软胶囊的内容物配方中加入了适量的丁酸钠和葡萄糖，使骨化三醇软胶囊在光照、高温、高湿环境下骨化三醇软胶囊均稳定，有关物质含量低；另外还改进了骨化三醇软胶囊的囊壁胶液，加入了一定比例的西黄蓍胶，既符合囊壁胶液的黏度规定，还提高了骨化三醇软胶囊的稳定性。

技术研发人员：恽常军,钱文杰,梅凯
受保护的技术使用者：常州市武进人民医院（常州市第八人民医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14