一种具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法

本发明属于药物载体，具体地，涉及一种具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法，尤其涉及一种温度和ph响应的纤维素气凝胶、高效吸附药物、控制药物缓慢释放的气凝胶材料制备方法。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、近年来，癌症爆发率逐年增加。在过去的几十年里，5-氟尿嘧啶作为治疗乳腺癌、胃癌、肠癌和结肠癌等癌症的有效化疗药物之一得到广泛应用。由于5-氟尿嘧啶的半衰期短，重复给药是必须的，同时需要输液治疗既不方便又价格昂贵。因此，开发一种可调控的、口服给药方式将非常有益于癌症治疗。常用的药物材料主要包括离子交换树脂、薄膜、微球、凝胶等，这些药物释放存在携带不便、药物负载量低、药物释放时间短等问题。

3、针对以上问题，申请号201811567956.4以5-氟尿嘧啶为模型药物，纳米cao与具有营养功效且可降解的聚谷氨酸的反应产物聚谷氨酸钙为固体模板制备自组装的纳米载体。该方法制备得到的纳米载体的粒径为50～100nm，相较现有技术更小，但具有更好的渗透性，药物载药量为9.1～11.0％，载药量比传统药物载体负载量得到很大提高。然而该方法制备需要高温处理，同时药物负载仍需进一步提升才能满足临床使用。

4、专利cn106829913b采用废弃果壳为原料经水热反应，炭化制备生物基微孔碳微球，由于其具有较高的比表面积，对5-氟尿嘧啶药物的吸附量显著增加至480.9mg/g。但该方法负载5-氟尿嘧啶后药物的缓释率仅为67.4％，药物释放率较低，同时该方法需要经过多次煅烧，制备过程繁琐，不易大规模生产。

5、发明人之前的论文《刺激响应型纤维素基气凝胶构筑及药物缓释性能研究》制备了hpmc-nipam温敏性纤维素气凝胶，温度、ph双响应的cmc/pnipam和cmc/ca2+/pnipam纤维素基气凝胶，cnt和go杂化cmc/ca2+/pnipam纤维素气凝胶，其中，性能最优的go杂化cmc/ca2+/pnipam纤维素气凝胶，载药性能为240.59mg/g，缓释性能延长至480min，但药物负载和缓释性能仍需进一步提升以更好地满足使用需求。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供一种具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法。以漂白化机浆为原料制备温度和ph响应纳米纤维素气凝胶的方法，充分利用纳米纤维素良好的生物可降解性能及生物相容性，引入具有刺激响应性能的官能团，赋予纤维素基气凝胶良好的载药性能以及药物控释性能，得到具有温度和ph响应性能的纤维素基气凝胶药物载体。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一个方面，提供了一种具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法，包括：

4、将纤维素原料分散在含有有机酸和无机酸的混合水溶液中，于50～80℃下处理2～3小时，洗涤所得悬浮液至ph呈中性，采用高压纳米均质分散10～20min，得到羧基化纳米纤维素；

5、将所述羧基化纳米纤维素与温敏单体、引发剂、促进剂、交联剂混合均匀，超声制得纤维素基水凝胶；

6、将所述纤维素基水凝胶在含有药物的乙醇溶液中进行溶剂置换，超临界干燥，得到载药纤维素基气凝胶。

7、研究发现：纤维素材料的廉价性、稳定性、可再生性、可降解性以及低毒性等性能使其成为药物缓释系统的优良材料。由于气凝胶具有较大的表面积和开放的多孔结构，近年来人们对其生物相容性的研究越来越多。气凝胶具备的相互连接的三维网络及其孔隙度可以作为药物载体，构建药物缓释系统。本发明经过系统地研究和长期实验摸索，发现：利用具有生物降解性的纤维素气凝胶来负载5-氟尿嘧啶，既能提高其药物负载率，且能实现其可控缓释。

8、本发明的第二个方面，提供了上述的方法制备的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体。

9、本发明的第三个方面，提供了上述的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体在制备缓释药物中的应用。

10、本发明的有益效果

11、(1)现有技术主要涉及5-氟尿嘧啶生物利用率的提高，没有涉及5-氟尿嘧啶高效负载及缓慢释放行为。本发明基于纤维素的均质化反应，获得了羧甲基化的纳米纤维素，通过电荷密度分析，测其羧基含量高达5mmol/g以上。由于羧基基团被连接到纳米纤维素上，赋予纳米纤维素具有ph响应性能的网络结构；n-异丙基丙烯酰胺通过自由基聚合化学交联构建温度响应网络结构，通过物理化学交联制备性能优异的互穿网络水凝胶，超临界干燥后得到具有温度和ph响应性能的纤维素基气凝胶。该气凝胶材料的制备工艺绿色环保，操作简单，反应条件温和，所用材料无毒易生物降解，对人体没有危害。

12、(2)本发明将水凝胶浸泡在5-氟尿嘧啶乙醇溶液中，通过溶剂置换，5-氟尿嘧啶在水凝胶的孔道中扩散，被各种化学或者物理作用吸附到水凝胶的氨基和羧基等活性位点，使5-氟尿嘧啶沉积在水凝胶的网络中，凝胶收缩调节网络孔隙增加药物无气凝胶网络的非共价键作用力，负载效率增加，药物释放时间延长。

13、(3)本发明所得负载5-氟尿嘧啶后的气凝胶材料在不同的温度和ph下有不同的缓释行为，表现出一定的温度和ph响应性能。通过调整气凝胶网络中混合酸的比例和用量、纳米纤维素、温敏单体的含量以及凝胶制备过程中的超声时间和溶剂置换时乙醇的浓度、超临界干燥的工艺条件等赋予纤维素基气凝胶对5-氟尿嘧啶的高效负载和可调的缓释速度。

14、(4)与“hpmc-nipam温敏性纤维素气凝胶，温度、ph双响应的cmc/pnipam和cmc/ca2+/pnipam纤维素基气凝胶，cnt和go杂化cmc/ca2+/pnipam纤维素气凝胶”相比，本发明采用羧基化纳米纤维素与温敏单体构建的纤维素基气凝胶对5-氟尿嘧啶具有更高效的负载和可调的缓释速度。

15、(5)本发明制备方法简单、实用性强，易于推广。

技术特征：

1.一种具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法，其特征在于，包括：

2.如权利要求1所述的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法，其特征在于，所述有机酸和无机酸的混合水溶液中，无机酸为盐酸、硫酸、硝酸一种或多种混合使用；有机酸为柠檬酸、水杨酸、乳酸、醋酸、苹果酸一种或多种混合使用；

3.如权利要求1所述的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法，其特征在于，纸浆纤维单体葡萄糖和混合酸的摩尔比为：1：1～1:2.5。

4.如权利要求1所述的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法，其特征在于，所述温敏单体选自n-异丙基丙烯酰胺，甲基丙烯酸-2-(n，n-二甲氨基)酯，n-乙烯吡咯烷酮。

5.如权利要求1所述的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法，其特征在于，所述温敏单体与羧基化纳米纤维素质量比1:1-3:1；

6.如权利要求1所述的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法，其特征在于，超声时间5min-30min，超声功率100～120w。

7.如权利要求1所述的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法，其特征在于，含有药物的乙醇溶液中，乙醇的体积分数为50％-80％,药物的质量分数10～30％；

8.如权利要求1所述的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法，其特征在于，超临界干燥时反应釜内温度控制在30-50℃，压力控制在9-16mpa，在超临界状态下保持1-5h，干燥完全后，以0.5-2mpa/h的速率泄压，自然冷却至室温后，即得。

9.权利要求1-8任一项所述的方法制备的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体。

10.权利要求9所述的具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体在制备缓释药物中的应用。

技术总结
本发明属于药物缓释及纤维素气凝胶材料技术领域，公开了一种具有刺激响应性的纤维素基气凝胶药物载体的制备方法。以漂白化机浆为原料，通过有机和无机混酸处理得到羧甲基化纳米纤维素，然后将其分散在溶剂中，加入温敏单体、引发剂和促进剂，室温条件下超声反应得到纤维素水凝胶，将所得水凝胶多次浸泡洗涤，在含有5‑氟尿嘧啶的无水乙醇溶液中进行溶剂置换，超临界干燥得到具有温度和pH响应性能的载药纤维素基气凝胶。本发明制备的纤维素基气凝胶具有温度和pH响应性能，对5‑氟尿嘧啶具有较高的吸附量，对药物具有一定的控释行为，解决了药物负载量低，药物释放时间短的问题。本发明可应用于抗肿瘤研究，具有很好的临床研究应用价值。

技术研发人员：刘忠明,孔凡功,李阳,王守娟
受保护的技术使用者：齐鲁工业大学（山东省科学院）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15