水凝胶微球及其制备方法、冻干微球、敷料与流程

本发明是关于生物医药和高分子材料技术，特别是关于一种水凝胶微球及其制备方法、冻干微球、敷料。

背景技术：

1、皮肤约占身体重量的8％，它是人体抵御环境暴露的第一道防线，是一种具有自我修复和更新功能的器官，其包括表皮层、真皮层和皮下脂肪组织。表皮层主要由角质层、颗粒层、透明层、棘层和基底层组成，由于其丰富的末梢神经，对外界刺激非常敏感。真皮层富含成纤维细胞，负责维持皮肤结构的稳定。皮下脂肪组织主要包括脂肪层和血管组成，可以储存能量和维持体温。因此，皮肤完整性的破坏可能导致基本功能的丧失。然而，皮肤容易受到各种伤害，如割伤、烧伤、手术创伤等。皮肤组织的愈合往往需要经历几个连续的阶段，包括炎症、增殖和基质重塑。该过程往往伴随着细菌感染，轻则延缓伤口愈合或伤口无法完全闭合的重则引发局部坏死甚至死亡。因此，细菌感染是皮肤创口治疗中必须克服的一个挑战。一直以来，伤口敷料是抵御外界细菌感染、促进皮肤组织愈合的常用且有效的方法。

2、微液滴在生物、化学、材料科学、工程等领域的应用十分广泛，液滴的生成方法越来越高效可控。从传统的制备微液滴的方法，到微流控芯片方法，再到近几年新出现的一些芯片外方法，微液滴的制备技术在数十年间不断发展和完善。液滴微流技术特点具有，液滴体积微小，尺寸可达纳升甚至飞升范围，比表面积非常大；液滴依靠微流体技术，可以快速生成大量的液滴；每个液滴大小均匀，液滴之间彼此分离，状态稳定，液滴具有很好的单分散性，浓度相同，反应一致。与传统片材、棒材等随机堆积或液滴尺寸不均匀等材料相比，在一些应用领域可以表现出更大的优势。

3、公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种水凝胶微球及其制备方法、冻干微球、敷料，通过优化凝胶的工艺控制和原来组成，从而实现了一种力学性能优异、尺寸稳定性好、在应用状态下具有良好温度性的凝胶材料，其制备简单高效，可控性好，具有良好的应用前景和推广性。

2、为实现上述目的，本发明的实施例提供了水凝胶微球由连续相溶液与分散相溶液经微流控形成，水凝胶微球的平均尺寸为(70±5)-(100±5)μm，分散相溶液的组成包括：20±2wt.％甘油；15±2wt.％明胶；0.5-1.5mg/ml(指抗菌剂在分散相中的浓度)抗菌剂以及余量的水；连续相溶液的组成包括：30-33wt.％正十六烷；30-33wt.％正十四烷；30-33wt.％棕榈酸异丙酯；以及余量的乳化剂。

3、具体地讲可以包括以下步骤：a.配制分散相溶液；b.配制连续相溶液；c.配制交联溶液；d.将步骤a中的分散相溶液与步骤b中的连续相溶液分别注入微流控装置，通过控制分散相和连续相的流速，制得预期规格的明胶液滴；e.对步骤d中生成的明胶液滴进行清晰，得到不含油相的微球；f.对步骤e生成的明胶微球进行冻干操作24h；g.将步骤f中的冻干微球经步骤c中的交联剂在37℃下交联0.5h；得到可注射的明胶微球液，解决了现有技术中制备明胶微球需要尺寸不均匀、生产耗时长、不能连续生产，智能化程度低的问题。

4、在本发明的一个或多个实施方式中，分散相溶液的组成包括：20wt.％甘油；15wt.％明胶以及余量的水。

5、在本发明的一个或多个实施方式中，乳化剂选自em 180、p135、em90、pgph。

6、在本发明的一个或多个实施方式中，在连续相溶液中，所述乳化剂为占其质量比：1-3％em 180和1-3％p135的组合物。

7、在本发明的一个或多个实施方式中，在连续相溶液中，所述乳化剂为占其质量比：0.1％～5％em90和0.1％～5％pgph的组合物。

8、在本发明的一个或多个实施方式中，抗菌剂选自cu-cy-peg@agnps。

9、在本发明的一个或多个实施方式中，连续相溶液的组成包括：30-33wt.％正十六烷；30-33wt.％正十六烷；30-33wt.％棕榈酸异丙酯；1-3wt.％em 180；1-3wt.％p 135。

10、在本发明的一个或多个实施方式中，水凝胶微球的制备方法，包括如下步骤：准备连续相溶液与分散相溶液；在37℃环境下，将分散相、连续相分别连接到微流控芯片，满足：v连续相：v分散相＝(1-6)μl/min：0.5μl/min。

11、在本发明的一个或多个实施方式中，水凝胶冻干微球，至少由如前述的水凝胶微球经冷冻干燥得到。冷冻干燥的条件为：时间：24h，温度：-50±3℃，压力：20pa。

12、在本发明的一个或多个实施方式中，水凝胶微球敷料，包括如前述的水凝胶微球或经复溶交联后的如前述的水凝胶冻干微球。复溶交联为以1-2％京尼平溶液在37℃孵育交联15-60min。

13、与现有技术相比，根据本发明实施方式的水凝胶微球及其制备方法、冻干微球、敷料，

14、虽然现有水凝胶敷料大多具有三维网状结构，能够表现出很好的透水透气性、生物相容性等功能，但是对伤口自我修复细胞转移或增值过程无增益效果，这是因为现有水凝胶的三维网状结构很难允许细胞通过；本发明通过将水凝胶液滴化，所生产的液滴整齐均匀的排布方式的特点，允许细胞黏附或迁移到水凝胶孔隙中，这能为伤口恢复提供更好的填充效果，同时将抗菌物质铜半胱胺纳米片(cu-cy-peg@agnps)融入明胶溶液使其兼备抗菌的功效。

15、在外伤敷料方面，水凝胶敷料是极佳的材料。水凝胶敷料具有三维网络结构、高含水率和良好的透气性，可以吸收伤口渗出物，保持伤口环境湿润，为伤口愈合提供合适的环境，并且易于去除，不会对新生组织造成伤害，在各种不同伤口的治疗中得到了广泛的应用；其中明胶水凝胶因其具有低抗原性、良好的生物相容性、生物降解性、温度敏感的可逆凝胶化等特点，使明胶水凝胶成为热门的凝胶研究之一。

16、因为纯明胶水凝胶力学性能差，在体温下易溶于水，难以维持其凝胶液滴形态，本发明中所使用明胶是掺杂了一定比例甘油的复合明胶，因此液滴生成过程需要在37℃下进行，复溶交联后的液滴依然能够在37℃环境保持其液滴形态。

技术特征：

1.一种水凝胶微球，其由连续相溶液与分散相溶液经微流控形成，所述水凝胶微球的平均尺寸为(70±5)-(100±5)μm，

2.如权利要求1所述的水凝胶微球，其特征在于，所述分散相溶液的组成包括：20wt.％甘油；15wt.％明胶以及余量的水。

3.如权利要求1所述的水凝胶微球，其特征在于，所述乳化剂选自em180、p135、em90、pgph。

4.如权利要求3所述的水凝胶微球，其特征在于，在连续相溶液中，所述乳化剂为占其质量比：1-3％em180和1-3％p135的组合物。

5.如权利要求3所述的水凝胶微球，其特征在于，在连续相溶液中，所述乳化剂为占其质量比：0.1％～5％em90和0.1％～5％pgph的组合物。

6.如权利要求1所述的水凝胶微球，其特征在于，所述抗菌剂选自cu-cy-peg@agnps。

7.如权利要求1所述的水凝胶微球，其特征在于，所述连续相溶液的组成包括：30-33wt.％正十六烷；30-33wt.％正十六烷；30-33wt.％棕榈酸异丙酯；1-3wt.％em180；1-3wt.％p135。

8.如权利要求1-7任一所述的水凝胶微球的制备方法，包括如下步骤：

9.水凝胶冻干微球，其特征在于，至少由如权利要求1-7任一所述的水凝胶微球经冷冻干燥得到。

10.水凝胶微球敷料，包括如权利要求1-7任一所述的水凝胶微球或经复溶交联后的如权利要求9所述的水凝胶冻干微球。

技术总结
本发明公开了水凝胶微球及其制备方法、冻干微球、敷料，水凝胶微球由连续相溶液与分散相溶液经微流控形成，水凝胶微球的平均尺寸为(70±5)‑(100±5)μm，分散相溶液的组成包括：20±2wt.％甘油；15±2wt.％明胶<subgt;；</subgt;0.5‑1.5mg/mL抗菌剂以及余量的水；连续相溶液的组成包括：30‑33wt.％正十六烷；30‑33wt.％正十四烷；30‑33wt.％棕榈酸异丙酯；以及余量的乳化剂。本发明提供了一种力学性能优异、尺寸稳定性好、在应用状态下具有良好温度性的凝胶材料，其制备简单高效，可控性好。

技术研发人员：颜菁,杨开通,程林
受保护的技术使用者：江苏汇先医药技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15