一种天然产物OxirapentynA在制备抗脑胶质瘤药物中的应用

本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种天然产物oxirapentyn a在制备抗脑胶质瘤药物中的应用。

背景技术：

1、胶质瘤(glioma)起源于神经胶质细胞，是中枢神经系统最常见的原发性恶性异质性肿瘤，具有高发病率和致死率。由于大多数胶质瘤呈浸润性生长，与周围脑组织边界不清，所以治疗十分困难，能治疗脑胶质瘤的药物(主要有替莫唑胺和贝伐单抗等)更是少之又少。目前现有治疗脑胶质瘤的药物，如替莫唑胺化疗药物出现耐药性，贝伐单抗对改善脑胶质瘤患者的生存期不显著，均存在不同的问题。为了提供更多治疗胶质瘤的药物，中国专利申请cn102614209a公开了化合物echinosidea在制备治疗神经胶质瘤药物中的应用，该化合物是一种从海参中提取到的三萜皂苷类化合物，动物实验表明，echinoside a对神经胶质瘤具有明显的抑制作用。但可用于研究或治疗脑胶质瘤的药物选择还是有限，仍需提供更多的活性成分以供后续抗脑胶质瘤的研究或治疗选择。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有抗脑胶质瘤的药物有限的缺陷和不足，提供一种天然产物oxirapentyn a在制备抗脑胶质瘤药物中的应用。

2、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

3、一种天然产物oxirapentyn a在制备抗脑胶质瘤药物中的应用，所述天然产物oxirapentyn a具有以下结构：

4、

5、海洋来源真菌天然产物是海洋天然产物的主要来源，从丰富的海洋真菌次级代谢产物中寻找具有抗脑胶质瘤活性的化合物具有重要的研究意义。发明人从海鞘来源真菌beauveria felina sysu-ms7908发酵产物中分离获得杂萜oxirapentyn a具有显著的抗脑胶质瘤活性，通过系列研究表明oxirapentyn a对脑胶质瘤细胞的增殖、迁移与侵袭均有良好的抑制作用，且可以促进脑胶质瘤细胞的早期与晚期凋亡，具有抗脑胶质瘤药物的较好应用前景。

6、进一步地，所述天然产物oxirapentyn a还可以为其药学上可接受的盐或溶剂化物。

7、更进一步地，所述天然产物oxirapentyn a促进脑胶质瘤细胞早期以及晚期细胞的凋亡。

8、进一步地，所述天然产物oxirapentyn a抑制脑胶质瘤细胞的增殖、迁移、侵袭。

9、更进一步地，所述脑胶质瘤细胞为u251、t98g或u87-mg。

10、进一步地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

11、更进一步地，所述药物的剂型为口服剂、注射剂或微针剂。

12、进一步地，所述天然产物oxirapentyn a由保藏号gdmcc 61059的海洋海鞘来源真菌菌株beauveria felina sysu-ms7908菌体中分离纯化得到。

13、优选地，所述分离纯化具体包括以下步骤：

14、将海鞘来源真菌beauveria felina sysu-ms7908在121℃灭菌20min的10kg固体大米培养基(大米100份，3％海盐水100份，蛋白胨3份)中常温发酵培养28天；所得发酵产物通过有机溶剂(甲醇或丙酮)浸泡提取和乙酸乙酯/水萃取；所得乙酸乙酯浸膏再采用石油醚/乙酸乙酯流动相体系的硅胶柱层析，收集乙酸乙酯为20％占比体积的组分，用ods-c18反相层析可获得克级的天然产物oxirapentyn b(ii)原料；另外将其余乙酸乙酯为20％占比体积的组分通过rp-hplc(c18色谱柱，4.6×250mm，5μm，meoh/h2o，70/30，3ml/min，tr＝23～25min)可分离制备获得目标杂萜化合物oxirapentyn a(i)。

15、更进一步地，所述天然产物oxirapentyn a由天然产物oxirapenty b氧化得到：

16、

17、oxirapentyn a还可以通过天然产物oxirapentyn b衍生化获得大量的oxirapentyn a，解决了药源问题。

18、进一步地，所述氧化的氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓(pcc)、溴素、二氧化锰、高锰酸钾、过氧化氢、琼斯试剂、戴斯马丁氧化剂中的一种或多种。

19、优选地，所述衍生化具体包括以下步骤：

20、在无水二氯甲烷(dcm)中，1eq的oxirapentyn b(ii，20mg)与1.5eq的氯铬酸吡啶鎓于50℃搅拌反应2h，过滤反应液，浓缩，经快速硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯体系)，获得目标化合物oxirapentyn a(i)。

21、本发明具有以下有益效果：

22、本发明提供了一种天然产物oxirapentyn a在制备抗脑胶质瘤药物中的应用，所述天然产物oxirapentyn a具有显著的抗脑胶质瘤活性，可以通过促进脑胶质瘤细胞的早期以及晚期凋亡来抑制脑胶质瘤细胞的增殖、迁移、侵袭，具有良好的作为抗脑胶质瘤药物的潜力。并且，该天然产物oxirapentyn a可通过海洋真菌大规模发酵直接制备或以发酵产物oxirapentyn b简单衍生化获得，来源广、生产工艺简单、周期短、产品成本低，具有广阔的应用前景。

技术特征：

1.一种天然产物oxirapentyn a在制备抗脑胶质瘤药物中的应用，其特征在于，所述天然产物oxirapentyn a具有以下结构：

2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述天然产物oxirapentyn a还可以为其药学上可接受的盐或溶剂化物。

3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述天然产物oxirapentyn a促进脑胶质瘤细胞早期以及晚期细胞的凋亡。

4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述天然产物oxirapentyn a抑制脑胶质瘤细胞的增殖、迁移、侵袭。

5.根据权利要求3或4所述应用，其特征在于，所述脑胶质瘤细胞为u251、t98g或u87-mg。

6.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

7.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服剂、注射剂或微针剂。

8.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述天然产物oxirapentyn a由保藏号gdmcc61059的海洋海鞘来源真菌菌株beauveria felina sysu-ms7908菌体中分离纯化得到。

9.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述天然产物oxirapentyn a由天然产物oxirapenty b氧化得到：

10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述氧化的氧化剂选自氯铬酸吡啶鎓、溴素、二氧化锰、高锰酸钾、过氧化氢、琼斯试剂、戴斯马丁氧化剂中的一种或多种。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种天然产物Oxirapentyn A在制备抗脑胶质瘤药物中的应用。所述天然产物Oxirapentyn A具有显著的抗脑胶质瘤活性，可以通过促进脑胶质瘤细胞的早期以及晚期凋亡来抑制脑胶质瘤细胞的增殖、迁移、侵袭，具有良好的作为抗脑胶质瘤药物的潜力。并且，该天然产物Oxirapentyn A可通过海洋真菌大规模发酵直接制备或以发酵产物Oxirapentyn B简单衍生化获得，来源广、生产工艺简单、周期短、产品成本低，具有广阔的应用前景。

技术研发人员：刘岚,吴琦琳,陈森华,姜明华
受保护的技术使用者：中山大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15