GLT25D1的表达抑制剂在制备抗肝纤维化药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及glt25d1的表达抑制剂在制备抗肝纤维化药物中的应用。

背景技术：

1、阐明肝星状细胞(hepatic stellate cell，hsc)胶原原纤维组装与分泌的质量控制分子机制，尤其是抑制胶原原纤维组装对胶原蛋白代谢及纤维化进程的影响，则是本领域内迫切需要解决的关键科学问题之一。该问题的阐述，也是直接抗纤维化精准靶向药物筛选的关键步骤之一。

2、消除病因，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎的抗病毒治疗，是延缓或逆转肝纤维化的关键。但相当部分慢性肝炎，病因难以根除，如脂肪肝导致的脂肪性肝炎，慢性药物性肝损伤，自身免疫性肝病等，病因难以控制。对这些患者而言，直接延缓纤维化进程，则是改变患者远期预后的关键。

3、肝纤维化的发生，是各种病因作用下，激活炎症过程，诱导细胞因子网络活性改变，进而在血小板源性生长因子作用下，促进hsc活化增殖；进一步在转化生长因子作用下，hsc分泌胶原蛋白等细胞外基质成分增加，导致肝纤维化及肝硬化的发生。胶原蛋白是人体蛋白质的主要构成成分，约占机体总蛋白质量的1/3，其构成的胶原原纤维，则是人体细胞外基质的主要机械成分，其空间结构为组织细胞提供结构支持，也是其他细胞外基质成分质、量调控的决定性因素。细胞的功能状态决定了胶原原纤维组装的速度、大小、方向，以及空间结构特征。该过程质量控制的异常，则是组织纤维化发生的关键。

4、胶原蛋白结构上存在糖基化修饰，该糖基化修饰(glcα1、2galβ1)对胶原前体的合成、前胶原α链的正确组装，发挥关键调节作用，胶原糖基化修饰主要发生在胶原肽结构中的羟赖氨酸残基上。糖基转移酶glt25d1催化葡萄糖(glc)半乳糖(gal)双糖以β1-o键连接到胶原羟赖氨酸残基上，形成胶原蛋白特有的o-糖基化修饰二糖(glcα1、2galβ1)。体外敲除成骨细胞的糖基因glt25d1，其i、iii型胶原分泌显著下降。目前认为，glt25d1介导的glcα1、2galβ1-糖基化修饰是胶原蛋白最重要的翻译后修饰，是控制胶原原纤维组装与分泌质量控制的关键靶点。因此，深入研究基因glt25d1在胶原生成过程中的调控机制，并在此基础上发展新的抗纤维化的治疗手段，具有重要的现实意义。

技术实现思路

1、为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了glt25d1的表达抑制剂在制备抗肝纤维化药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一方面是提供glt25d1的表达抑制剂在制备抗肝纤维化药物中的应用，所述药物包括glt25d1的表达抑制剂作为有效活性成分。

4、进一步地，上述glt25d1的表达抑制剂选自以下中的一种或几种：

5、特异性抑制glt25d1的小分子化合物；

6、特异性干扰glt25d1基因表达的干扰分子；

7、特异性敲除glt25d1基因的基因编辑试剂；

8、特异性与glt25d1基因编码的蛋白结合的抗体或配体。

9、进一步地，上述glt25d1的表达抑制剂通过抑制胶原生成实现抗纤维化作用。

10、进一步地，上述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂、添加剂；该载体或赋形剂优选选自稀释剂、粘合剂、吸附载体、填充剂和崩解剂中的一种或多种；该添加剂优选选自稳定剂、杀菌剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、ph值控制剂和表面活性剂中的一种或多种。

11、进一步地，上述药物的给药途径为口服、透皮、肌肉、皮下或静脉注射。

12、进一步地，所述药物的剂型可以为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。

13、本发明的第二方面是提供管花苷b在制备抗肝纤维化药物中的应用，该药物包括管花苷b作为有效活性成分。

14、进一步地，上述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂、添加剂；该载体或赋形剂优选选自稀释剂、粘合剂、吸附载体、填充剂和崩解剂中的一种或多种；该添加剂优选选自稳定剂、杀菌剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、ph值控制剂和表面活性剂中的一种或多种。

15、进一步地，上述药物的给药途径为口服、透皮、肌肉、皮下或静脉注射。

16、进一步地，所述药物的剂型可以为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。

17、本发明的第三方面是提供一种抗肝纤维化的药物，其包括glt25d1的表达抑制剂。

18、进一步地，上述glt25d1的表达抑制剂选自以下中的一种或几种：

19、特异性抑制glt25d1的小分子化合物；

20、特异性干扰glt25d1基因表达的干扰分子；

21、特异性敲除glt25d1基因的基因编辑试剂；

22、特异性与glt25d1基因编码的蛋白结合的抗体或配体。

23、进一步地，上述glt25d1的表达抑制剂为管花苷b。

24、进一步地，上述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂、添加剂；该载体或赋形剂优选选自稀释剂、粘合剂、吸附载体、填充剂和崩解剂中的一种或多种；该添加剂优选选自稳定剂、杀菌剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、ph值控制剂和表面活性剂中的一种或多种。

25、进一步地，上述药物的给药途径为口服、透皮、肌肉、皮下或静脉注射。

26、进一步地，所述药物的剂型可以为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。

27、本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

28、本发明证明了抑制glt25d1介导的胶原肽glcα1，2galβ1-糖基化修饰，即可抑制胶原原纤维的组装及i、iii型胶原的分泌，可部分阻断肝纤维化的发生，提示以glt25d1为抗纤维化药物的靶点具有良好的医学转化前景。本发明还验证了管花苷b可抑制胶原的形成，进而为制备抗纤维化的药物提供了研究基础。

技术特征：

1.glt25d1的表达抑制剂在制备抗肝纤维化药物中的应用，其特征在于，所述药物包括glt25d1的表达抑制剂作为有效活性成分。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述glt25d1的表达抑制剂选自以下中的一种或几种：

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述glt25d1的表达抑制剂通过抑制胶原生成实现抗纤维化作用。

4.管花苷b在制备抗肝纤维化药物中的应用，其特征在于，所述药物包括管花苷b作为有效活性成分。

5.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂、添加剂；所述载体或赋形剂优选选自稀释剂、粘合剂、吸附载体、填充剂和崩解剂中的一种或多种；所述添加剂优选选自稳定剂、杀菌剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、ph值控制剂和表面活性剂中的一种或多种。

6.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为口服、透皮、肌肉、皮下或静脉注射。

7.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型可以为片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。

8.一种抗肝纤维化的药物，其特征在于，包括glt25d1的表达抑制剂。

9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述glt25d1的表达抑制剂选自以下中的一种或几种：

10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述glt25d1的表达抑制剂为管花苷b。

技术总结
本发明提供了GLT25D1的表达抑制剂在制备抗肝纤维化药物中的应用，该药物包括GLT25D1的表达抑制剂作为有效活性成分。本发明证明了抑制GLT25D1介导的胶原肽Glcα1，2Galβ1‑糖基化修饰，即可抑制胶原原纤维的组装及I、III型胶原的分泌，可部分阻断肝纤维化的发生，提示以GLT25D1为抗纤维化药物的靶点具有良好的医学转化前景。本发明还验证了管花苷B可抑制胶原的形成，进而为制备抗纤维化的药物提供了研究基础。

技术研发人员：魏红山,郝晓花,何玲玲,董俊敏
受保护的技术使用者：首都医科大学附属北京地坛医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16