一种用于治疗结直肠癌的药物组合物及其应用

本发明属于医药生物，具体涉及一种用于治疗结直肠癌的药物组合物及其应用。

背景技术：

1、结直肠癌(colorectal cancer，crc)是临床上常见恶性肿瘤之一，全球发病率居于恶性肿瘤的第3位，死亡率居第2位。在我国，结直肠癌的发病率和死亡率有逐年上升及年轻化趋势，严重威胁我国人民的生命健康。结直肠癌起病隐匿，约20％～25％的患者在初诊时即伴远处转移，肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移占晚期患者的80％以上，是结直肠癌患者死亡的主要原因。

2、鞘氨醇激酶1(sphingosine kinase 1，sphk1)是催化鞘氨醇(sphingosine，sph)生成鞘氨醇磷脂(sphingosine-l-phosphate，s1p)的关键限速酶，通常定位于细胞质中，当被磷酸化后转移至细胞膜，由此发挥催化活性。据目前的证据表明，sphk1表达及其代谢产物s1p含量在肿瘤中明显升高，s1p通过结合g蛋白偶联受体调控细胞增殖、自噬、侵袭迁移、血管生成等，从而促进肿瘤进展和恶化。通过系列研究发现：sphk1在结直肠癌中高表达且与不良预后密切相关，利用sphk1抑制剂阻断sphk1可能是抑制结直肠癌转移，改善患者预后的关键环节。

3、免疫检查点阻断抗体是免疫治疗的主要疗法，包括抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体等。程序性死亡受体(programmed death-1，pd-1)表达与t淋巴细胞中，与pd-l1结合抑制t细胞的免疫识别和杀伤功能。抗pd-1抗体可阻止pd-1与pd-l1结合，从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤活性。目前经fda获批常用的抗pd-1阻断抗体有pembrolizumab和nivolumab，在黑色素瘤、肾透明细胞癌和尿路上皮癌中效果显著。然而，结直肠癌基因分析对免疫治疗效果有很大影响，微卫星高度不稳定和基因错配修复功能缺陷(msi-h/dmmr)的患者对免疫检查点抑制剂反应良好，但这部分患者只占结直肠癌整体人群的5％左右。如何提高微卫星稳定和基因错配修复功能完整(mss/pmmr)的结直肠癌对免疫治疗的反应率，是当前结直肠癌治疗的临床难点之一。

技术实现思路

1、鉴于此，本发明提供一种用于治疗结直肠癌的药物组合物及其应用。

2、为实现上述目的，所采取的技术方案：

3、本发明提供了一种用于治疗结直肠癌的药物组合物，所述药物组合物包括sphk1抑制剂和免疫检查点阻断抗体。

4、优选地，所述sphk1抑制剂包括pf543和ski ii中的至少一种。

5、所述pf543的结构式如式ⅰ所示：

6、

7、所述ski ii的结构式如式ⅱ所示：

8、

9、优选地，所述免疫检查点阻断抗体包括抗pd 1抗体、抗pd l1抗体、抗b7 h4抗体和抗ctla4抗体中的至少一种。更优选地，所述免疫检查点阻断抗体包括抗pd 1抗体。本发明通过体内实验发现，sphk1抑制剂和pd-1阻断抗体联合给药，具有协同提高免疫治疗效果，与单独sphk1抑制剂或pd-1阻断抗体给药相比，可进一步抑制结直肠癌的肝转移，延长小鼠的生存时间。

10、本发明提供了sphk1抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

11、本发明提供了sphk1抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备抑制结直肠癌转移的药物中的应用。

12、优选地，所述结直肠癌转移为结直肠癌的肝转移。

13、本发明提供了sphk1抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备增加cd8+t细胞的浸润数量、杀伤效应或抑制t细胞耗竭的药物中的应用。

14、本发明提供了sphk1抑制剂在制备增强免疫检查点阻断抗体对结直肠癌免疫治疗效果的药物中的应用。

15、本发明提供了sphk1抑制剂在制备增强免疫检查点阻断抗体对cd8+t细胞的激活能力的药物中的应用。

16、优选地，所述sphk1抑制剂包括pf543和ski ii中的至少一种；所述免疫检查点阻断抗体包括抗pd 1抗体、抗pd l1抗体、抗b7 h4抗体和抗ctla4抗体中的至少一种。

17、有益效果：

18、(1)在动物水平上，发现sphk1抑制剂与抗pd-1抗体联合治疗小鼠脾被膜注射的结直肠癌，结果表明两者联合治疗，具有协同促进免疫治疗的效果，明显降低结直肠癌的肝转移数量和提高小鼠的生存率。

19、(2)sphk1抑制剂与抗pd-1抗体联合治疗小鼠脾被膜注射的结直肠癌中，sphk1抑制剂可与抗pd-1抗体协同增加cd8+t细胞的浸润数量和杀伤效应，ifn-γ表达升高，同时抑制t细胞耗竭。

20、(3)本发明提供的药物组合物在结直肠癌免疫治疗领域给sphk1抑制剂pf543和ski ii提供了新的临床应用价值，不仅为其进一步的市场应用提供了广阔的前景，也为结直肠癌患者提供了更加有效的治疗方案。

技术特征：

1.一种用于治疗结直肠癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括sphk1抑制剂和免疫检查点阻断抗体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述sphk1抑制剂包括pf543和skiii中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点阻断抗体包括抗pd1抗体、抗pd l1抗体、抗b7 h4抗体和抗ctla4抗体中的至少一种。

4.sphk1抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备治疗结直肠癌的药物中的应用。

5.sphk1抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备抑制结直肠癌转移的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述结直肠癌转移为结直肠癌的肝转移。

7.sphk1抑制剂和免疫检查点阻断抗体的联合使用在制备增加cd8+t细胞的浸润数量、杀伤效应或抑制t细胞耗竭的药物中的应用。

8.sphk1抑制剂在制备增强免疫检查点阻断抗体对结直肠癌免疫治疗效果的药物中的应用。

9.sphk1抑制剂在制备增强免疫检查点阻断抗体对cd8+t细胞的激活能力的药物中的应用。

10.根据权利要求4-9任一所述的应用，其特征在于，所述sphk1抑制剂包括pf543和skiii中的至少一种；所述免疫检查点阻断抗体包括抗pd 1抗体、抗pd l1抗体、抗b7 h4抗体和抗ctla4抗体中的至少一种。

技术总结
本发明提供了一种用于治疗结直肠癌的药物组合物，所述药物组合物包括SPHK1抑制剂和免疫检查点阻断抗体。本发明通过体内实验发现，SPHK1抑制剂和PD‑1阻断抗体联合给药，具有协同提高免疫治疗效果，与单独SPHK1抑制剂或PD‑1阻断抗体给药相比，可进一步抑制结直肠癌的肝转移，延长小鼠的生存时间。

技术研发人员：方媛,詹益芝,沈智勇,李永盛
受保护的技术使用者：南方医科大学南方医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15