一种用于抗肿瘤的联合用药物组合物及其应用

本发明属于药物，涉及一种用于抗肿瘤的联合用药物组合物及其应用。

背景技术：

1、肺癌是起源于呼吸道上皮细胞的恶性肿瘤，发病率和死亡率居恶性肿瘤的首位，近年来肺癌的发病率在全球范围内呈持续上升的趋势。目前，手术切除i-ii期和部分iiia期非小细胞肺癌(nsclc)患者仍是最有效的治疗方法。手术切除虽然能达到一定的治疗效果，但肿瘤复发的比例很高，5年总生存率较低。肺癌的高死亡率一部分原因在于大多数存在转移，所以全身治疗更有效适用于延长生存期。全身治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。

2、肿瘤的免疫治疗指通过外源去干预机体的免疫系统，使其恢复、提高和维持，从而加强机体对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，达到控制甚至特异性清除肿瘤的治疗效果。目前，免疫检查点抑制剂治疗无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，与手术、放疗和化疗等传统的治疗手段相比，肿瘤免疫治疗的优点是：特异性强，副作用小。

3、4-1bb/4-1bbl作为一种免疫细胞共刺激分子，是免疫反应的重要调节剂。4-1bb在多种细胞中表达，包括t细胞、b细胞、nk细胞、嗜酸性粒细胞和dcs等。其配体4-1bbl在一些apc中表达，如b淋巴细胞、巨噬细胞和dcs，以及活化的t细胞。其作为一种诱导性的共刺激受体，通过与其配体的结合诱导激活免疫细胞对肿瘤的杀伤力，正向调节细胞免疫。当4-1bb与4-1bbl结合，共刺激信号通过适配分子traf-1/traf-2，经nf-kb和mapk途径激活，强化活化的cd4+和cd8+t细胞的共刺激，诱导细胞增殖和细胞因子表达，进而增强t细胞的免疫杀伤功能。在nk细胞上，4-1bb信号传导可以增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)。此外，4-1bb共刺激作用还可以诱导单核细胞、树突状细胞等活化，促进细胞因子的分泌，让它们在免疫调节中发挥作用。

4、尽管早期4-1bb药物在临床中表现出良好的初步疗效，更多临床开发却止步于安全性问题。通过4-1bb共刺激作用的抗体药物容易有出现肝毒性风险，从临床结果来看，已经进入了临床后期的bms的urelumab和辉瑞的utomilulab经历了漫长研发，然而二者分别在安全性和疗效上有所失衡，以致最终单药和联用抗肿瘤效果都不尽如人意。

5、硒(se)是一种人体必需的微量元素，虽然对人类生活至关重要，但在有益和毒性作用之间只存在非常狭窄的治疗窗口。纳米硒(senps)与其他形式se相比具有更好的生物利用度和低毒性，且被证明具有很强的抗癌活性，诱发癌细胞凋亡，同时保护健康细胞，防止ros应激和dna损伤。在对nk细胞的研究中发现纳米硒协同增强化疗药物pemetrexed的化疗效果，并增强nk细胞的免疫能力，将nk细胞介导的免疫治疗与放化疗相结合。所以，纳米硒具有一定的联合免疫治疗肿瘤的潜力。

6、但是，在目前技术已公开的治疗非小细胞肺癌的联用策略中，硒元素与肿瘤免疫治疗联用少有报道。

7、鉴于现有技术的上述技术缺陷，迫切需要研制一种新型的治疗肺癌的药物。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种用于抗肿瘤的联合用药物组合物及其应用，其以抗体药为基础，添加纳米硒进行抗肿瘤干预，两者联合给药，从而将微量元素调节和肿瘤免疫治疗结合起来，在减轻抗体药毒副作用同时强化免疫治疗法抗肿瘤效果。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种用于抗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，其包括纳米硒和抗4-1bb的抗体药。

4、优选地，所述纳米硒和抗4-1bb的抗体药的质量比为1:14-1:5。

5、此外，本发明还提供一种上述用于抗肿瘤的联合用药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

6、优选地，所述肿瘤为肺癌。

7、优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌。

8、优选地，所述联合用药物组合物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型，选自脂质体、纳米乳、纳米颗粒、微囊、微球、微丸、固体分散体。

9、优选地，所述联合用药物组合物还包括药剂学上可接受的药用辅料中的任意一种或多种的组合。

10、优选地，所述联合用药物组合物的给药形式包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药。

11、与现有技术相比，本发明的用于抗肿瘤的联合用药物组合物及其应用具有如下有益技术效果中的一者或多者：

12、1、本发明在肺癌荷瘤小鼠模型中证明了纳米硒和抗4-1bb的抗体药优选1:14联合给药能够协同抑瘤和降低抗体药存在的肝毒性；并通过人肺癌细胞实验中证明了二者优选1:5联合给药可以协同抑制肺癌细胞的增殖，诱导其凋亡。

13、2、本发明创造性地将微量元素调节和肿瘤免疫治疗结合起来，在改善硒治疗窗窄存和减轻抗体药存在的肝毒性的同时，强化了免疫治疗法抗肿瘤效果。

14、3、本发明为肺癌的治疗提供了有效的药物联用策略，具有良好的应用前景。

技术特征：

1.一种用于抗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，其包括纳米硒和抗4-1bb的抗体药。

2.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述纳米硒和抗4-1bb的抗体药的质量比为1:14-1:5。

3.权利要求1或2所述的用于抗肿瘤的联合用药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肺癌为非小细胞肺癌。

6.根据权利要求3-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述联合用药物组合物的剂型为药剂学上可接受的任意一种剂型，选自脂质体、纳米乳、纳米颗粒、微囊、微球、微丸、固体分散体。

7.根据权利要求3-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述联合用药物组合物还包括药剂学上可接受的药用辅料中的任意一种或多种的组合。

8.根据权利要求3-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述联合用药物组合物的给药形式包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药。

技术总结
本发明涉及一种用于抗肿瘤的联合用药物组合物及其应用，所述用于抗肿瘤的联合用药物组合物包括纳米硒和抗4‑1BB的抗体药。其创造性地将微量元素调节和肿瘤免疫治疗结合起来，在改善硒治疗窗窄存和减轻抗体药存在的肝毒性的同时，强化了免疫治疗法抗肿瘤的效果。

技术研发人员：黄蓓,张蕾,刘厚如
受保护的技术使用者：安徽大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15