一种绰奇烷二萜类化合物在制备抗病毒药物中的应用

本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种绰奇烷二萜类化合物在制备抗病毒药物中的应用。

背景技术：

1、寨卡病毒(zika virus)于1947年首次在欧洲乌干达寨卡森林发现，它寄生于恒河猴体内，主要通过蚊虫叮咬传播，在全世界范围内均有传播。目前约有80％的寨卡病毒感染个体并没有表现出明显的临床症状，少数有临床症状的感染个体表现为发热、皮疹、关节痛、肌肉痛、头痛、呕吐和眼结膜炎，这些临床症状通常会持续1周以上且表现较为温和。但是最为令人担心的是，寨卡病毒能够经胎盘屏障由孕妇垂直传播给胎儿并给胎儿造成严重后果，如导致胎儿大脑结构异常，包括脑干和小脑发育不全、延迟髓鞘形成、脑室扩大、大脑薄壁组织严重钙化以及少数的无脑回症状等不可挽回后果(谌章舟,李津,谢铎源等.寨卡病毒研究进展[j].中国病毒病杂志,2016,6(05):391-397.doi:10.16505/j.2095-0136.2016.05.014.)。

2、目前对于寨卡病毒尚无特效治疗方法，主要是通过提前预防(特别是疾病流行地区)蚊虫叮咬来避免感染。除此以外，疫苗和抗病毒药物的研发是2个预防和治疗寨卡病毒的较好方向，但是目前寨卡病毒疫苗还未研发出来；而对于抗病毒药的研发，现有技术也有相关的研发，如中国专利申请cn110859833a公开了一种化合物zp10在制备以寨卡病毒蛋白酶为靶点的抗寨卡病毒药物中的应用，在与寨卡病毒蛋白酶的亲和力进行研究发现，化合物zp10具有较高的抗寨卡病毒活性，其ic50为2.3μm，ec50为7.65μm，同时zp10自身细胞毒性较低，与寨卡病毒蛋白酶有较高的亲和力以及在转录和翻译水平抑制寨卡病毒的复制进而具备显著的抗寨卡病毒效果，可用于制备预防或治疗寨卡病毒的药物。但该药物目前仅处于研究阶段，临床效果未知，因此，仍需提供更多抗寨卡病毒药物以供研究或临床使用。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有抗寨卡病毒药物较少的缺陷和不足，提供一种绰奇烷二萜类化合物在制备抗病毒药物中的应用。

2、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

3、一种绰奇烷二萜类化合物在制备抗病毒药物中的应用，所述绰奇烷二萜类化合物具有式i结构：

4、

5、绰奇烷二萜类化合物属于自然界比较稀少的一类二萜，本发明中的绰奇烷二萜类化合物与文献(bioorg.chem.,2020,104,104206.)中报道的化合物agallolide m结构一致，但其生物活性仍未有研究报道。

6、进一步地，所述病毒为寨卡病毒zikv smgc-1(zika virus smgc-1strain)。

7、本发明通过研究发现，所述绰奇烷二萜类化合物对寨卡病毒具有显著的抑制活性，并且细胞毒性较低，选择指数较好。

8、本发明要求保护的绰奇烷二萜类化合物在制备抗病毒药物中的应用，但不限于，使用本发明的化合物的有效量对患者给药来制备用于预防或治疗病毒引发的疾病，减轻病毒引发的疾病症状或者延缓新病毒引发的疾病的发展或发作的药品的用途。

9、本发明要求保护的化合物新应用除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类，禽类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗、猫、猪等。

10、更进一步地，根据药学结构相似效果接近的原则，所述绰奇烷二萜类化合物还可以为其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。

11、进一步地，所述绰奇烷二萜类化合物由海漆提取得到。红树林属于海陆过渡类型的生态系统，其独特的生态环境造就了红树植物次生代谢产物丰富的结构多样性和独特生物活性，使其成为新药先导化合物发现的重要宝库。本申请所述绰奇烷二萜类化合物提取自海漆，而海漆采集自海南文昌清澜港红树林湿地，海漆的次级代谢产物主要包括二萜、三萜、黄酮和单宁等，这些化合物表现出抗肿瘤、抗炎、抗hiv、抗氧化等活性。本发明绰奇烷二萜类化合物以海漆作为原料进行提取，来源广泛，成本低。

12、更进一步地，所述绰奇烷二萜类化合物的制备方法具体包括以下步骤：

13、s1、将海漆干燥粉碎，用乙醇提取，提取液用正己烷和乙酸乙酯进行萃取，收集正己烷萃取物；

14、s2、将步骤s1所得正己烷萃取物进行正相硅胶柱层析，以正己烷-丙酮作为洗脱液进行梯度洗脱，收集正己烷-丙酮体积比为5:1的流份；

15、s3、将步骤s2所得正己烷-丙酮体积比为5:1的流份进行ods柱层析，以丙酮-水作为洗脱液进行梯度洗脱，得到丙酮体积分数为40％的组分；

16、s4、将步骤s3所得到丙酮体积分数为40％的组分经高效液相进行分离纯化，得到绰奇烷二萜类化合物。

17、更进一步地，步骤s1中，所述乙醇提取3～5次，过滤后合并滤液进行后续的萃取反应。

18、进一步地，步骤s2中，所述梯度洗脱为以正己烷-丙酮作为洗脱液，按照100:0到0:100，v/v进行梯度洗脱。优选地，所述洗脱梯度依次为100:0、100:1、50:1、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1、0:1。

19、更进一步，步骤s3中，以丙酮-水作为洗脱液，依次以丙酮：水＝30:70，40:60，55:45，70:30，85:15，100:0为溶剂进行梯度洗脱。

20、进一步地，步骤s4中，所述高效液相的流动相为55％乙腈/水，流速为1～3ml/min，检测波长为195nm。

21、更进一步地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

22、优选地，所述辅料包括：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、ph值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。所述辅料根据要制备的剂型进行选择。

23、进一步地，所述药物为口服剂、注射剂、外用剂或吸入剂。

24、优选地，所述口服剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液等剂型。

25、本发明具有以下有益效果：

26、本发明提供了一种绰奇烷二萜类化合物在制备抗病毒药物中的应用，通过研究发现，所述绰奇烷二萜类化合物对寨卡病毒具有显著的抑制效果，并且细胞毒性较低，选择指数较好，非常适于应用在抗病毒药物的制备中。另外的，本发明所述绰奇烷二萜类化合物可以从来源较为丰富的海漆中提取得到，制备方法简单、成本低。

技术特征：

1.一种绰奇烷二萜类化合物在制备抗病毒药物中的应用，其特征在于，所述绰奇烷二萜类化合物具有式i结构：

2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述病毒为寨卡病毒。

3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述绰奇烷二萜类化合物还可以为其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。

4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述绰奇烷二萜类化合物由海漆提取得到。

5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述绰奇烷二萜类化合物的制备方法具体包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，步骤s2中，所述梯度洗脱为以正己烷-丙酮作为洗脱液，按照100:0到0:100，v/v进行梯度洗脱。

7.根据权利要求5所述应用，其特征在于，步骤s3中，以丙酮-水作为洗脱液，依次以丙酮：水体积比＝30:70，40:60，55:45，70:30，85:15，100:0为溶剂进行梯度洗脱。

8.根据权利要求5所述应用，其特征在于，步骤s4中，所述高效液相的流动相为55％乙腈/水，流速为1～3ml/min，检测波长为195nm。

9.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

10.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物为口服剂、注射剂、外用剂或吸入剂。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种绰奇烷二萜类化合物在制备抗病毒药物中的应用。通过研究发现，所述绰奇烷二萜类化合物对寨卡病毒具有显著的抑制效果，并且细胞毒性较低，选择指数较好，非常适于应用在抗病毒药物的制备中。另外的，本发明所述绰奇烷二萜类化合物可以从来源较为丰富的海漆中提取得到，制备方法简单、成本低。

技术研发人员：黄玲,江仲平,杨晶晶,李俊义
受保护的技术使用者：海南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16