一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法与流程

本申请涉及药剂制备工艺，特别是涉及一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法。

背景技术：

1、卡巴他赛是新一代紫杉烷类抗肿瘤药，是一种新的微管抑制剂，能够与微管蛋白结合，促进微管的组装并抑制其分解，从而稳定微管，具有抑制有丝分裂期和分裂间期的肿瘤细胞功能，起到抗肿瘤作用。与紫杉醇、多西他赛相比，卡巴他赛抑制肿瘤细胞增殖的能力更强，并对多西他赛耐药的肿瘤患者有效。

2、卡巴他赛可通过红豆杉萃取的前体半合成制得，通常制成注射液或冻干制剂的剂型。但注射液剂型是通过无水乙醇溶解卡巴他赛形成，乙醇浓度高对患者影响大，易引起不良反应；而冻干制剂通过冷冻干燥技术去除药液中的无水乙醇并通过升华得到乙醇和水分含量极低的制剂，临床用药时使用乙醇溶液溶解即可使用，该剂型成品易出现氧化物质超标的情况，影响产品质量。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明的目的为提供一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法；本申请提供一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，在去除溶剂过程中对真空度进行控制，从而使得去除溶剂残留效果更快、更好，可以制得质量稳定可靠的卡巴他赛制剂，解决了制备卡巴他赛不稳定的问题。

2、本发明提供的技术方案如下：

3、一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

4、s1获取卡巴他赛药液；

5、s2将卡巴他赛药液去除溶剂；所述去除溶剂步骤包括：

6、s2.1常压条件下，将卡巴他赛药液降温至-4～0℃，并在此压力和温度下保持0.5～1h；

7、s2.2抽真空至10～20pa，然后保持真空度并升温至30～32℃，并在此真空度和温度下保持35-40h。

8、优选地，步骤s2.1中，在0.5～1h内将卡巴他赛药液从常温降温至-4～0℃。

9、优选地，步骤s2.2中，真空度达到10～20pa之后，在5～6h内升温至30～32℃。

10、优选地，步骤s1具体包括：

11、s1.1枸橼酸与处方量2～3％的无水乙醇混匀溶解，获得枸橼酸乙醇溶液；

12、s1.2在搅拌状态下，将枸橼酸乙醇溶液加入到聚山梨酯80中，混匀，并控制ph在3.3～3.8之间，获得第一液体；

13、s1.3在容器中，向卡巴他赛中加入处方量70～80％的无水乙醇混匀溶解，获得卡巴他赛乙醇溶液；

14、s1.4在搅拌状态下，将卡巴他赛乙醇溶液与第一液体混匀；使用剩余处方量的无水乙醇润洗盛装卡巴他赛乙醇溶液的容器，并将润洗液也加入到第一液体中混匀，获得混合液；

15、s1.5混合液经两次过滤除菌，然后搅拌20～30min，得到卡巴他赛药液。

16、优选地，步骤s1.5中，过滤除菌采用0.2μmptee滤膜。

17、优选地，步骤s1.5获得的卡巴他赛药液，灌装入西林瓶内，然后进行去除溶剂步骤。

18、优选地，使用蠕动泵将卡巴他赛药液灌装入西林瓶内。

19、优选地，还包括以下步骤：s2.3向西林瓶中充氮气至0.8～0.9bar，压塞。

20、本申请提供一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，在去除溶剂过程中对真空度进行控制，从而使得去除溶剂残留效果更快、更好，可以制得质量稳定可靠的卡巴他赛制剂，解决了制备卡巴他赛不稳定的问题。

21、更进一步地，本申请细化了去除溶剂后的压塞条件，向西林瓶中充氮气至0.8～0.9bar后再进行压塞，以保障去除溶剂残留效果及产品质量。

22、本申请提供的制备方法，还调整了配制工艺，在固态原辅料投料前选择先用适量乙醇溶解再投入配液罐中的方式，该方式更有利于混合均匀，保证产品质量均一稳定；同时，粉末状物料直接倾倒投料易造成飞粉或挂壁损耗，影响产品收率，本发明预先使用乙醇溶解后投料，投料后又设计乙醇润洗，该方式可以减少投料损耗。

23、本申请中，步骤s2中的温度是指冻干机的板层油温。本申请所采用的工艺是冻干制剂的工艺。但传统的冻干过程溶剂为水，在-4～0℃下药剂会变为固体然后溶剂升华形成粉末。但本申请的药液中溶剂为乙醇，乙醇的凝固点与水不同，但采用本申请的工艺仍可以将乙醇尽量去除，所得制剂仍符合卡巴他赛冻干制剂的要求。

24、优选地，通过s2.3向西林瓶中充氮气至0.8～0.9bar，压塞的操作，使用不易发生反应的惰性气体代替空气，可以解决产品氧化物质超标的问题。

25、本申请提供的方法中，将枸橼酸乙醇溶液加入到聚山梨酯80中混匀后，ph是否在3.3～3.8之间为一个确认项目，即按照此方法配制ph值应在此范围，如超出需调查。

技术特征：

1.一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s2.1中，在0.5～1h内将卡巴他赛药液从常温降温至-4～0℃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s2.2中，真空度达到10～20pa之后，在5～6h内升温至30～32℃。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤s1具体包括：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤s1.5中，过滤除菌采用0.2μmptee滤膜。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤s1.5获得的卡巴他赛药液，灌装入西林瓶内，然后进行去除溶剂步骤。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，使用蠕动泵将卡巴他赛药液灌装入西林瓶内。

8.根据权利要求6-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：s2.3向西林瓶中充氮气至0.8～0.9bar，压塞。

技术总结
本申请公开了一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：S1获取卡巴他赛药液；S2将卡巴他赛药液去除溶剂；所述去除溶剂步骤包括：S2.1常压条件下，将卡巴他赛药液降温至‑4～0℃，并在此压力和温度下保持0.5～1h；S2.2抽真空至10～20Pa，然后保持真空度并升温至30～32℃，并在此真空度和温度下保持35‑40h。本申请提供一种卡巴他赛冻干制剂的制备方法，在去除溶剂中对真空度进行控制，从而使得去除溶剂残留效果更快、更好，可以制得质量稳定可靠的卡巴他赛制剂，解决了制备卡巴他赛不稳定的问题。

技术研发人员：赵小军,陆才洋,彭伟,庞海河,廖孝曙,刘志军,张劲,王雪洋,王化楠,游长森,晏昊天,程凤,乔路
受保护的技术使用者：湖南科伦制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16