甲萘醌作为多粘菌素类药物增敏剂在抗革兰阴性菌中的应用

本发明涉及抗革兰阴性菌应用的，特别是涉及甲萘醌作为多粘菌素类药物增敏剂在抗革兰阴性菌中的应用。

背景技术：

1、细菌耐药已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题，特别是革兰阴性(g-)菌耐药日益严重，其中以产超广谱β-内酰胺酶(esbl)和产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌(包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等)最为突出，形成多重耐药(multidrug-resistance,mdr)的“超级细菌”。黏菌素是临床治疗革兰阴性菌引起感染的最重要抗生素之一，也是临床治疗多重耐药革兰阴性菌引起感染的“最后一道防线”，但黏菌素耐药革兰阴性菌已在动物、环境和人类中出现，特别是质粒介导的多粘菌素耐药基因mcr-1的出现进一步加剧了细菌耐药现状，对公共健康造成威胁，因此急需寻找对黏菌素耐药菌有效的药物和治疗方案。针对细菌耐药菌的新药研发有两种策略，一种是研究开发新型抗生素，但该策略研发周期长，成本高，无法在短时间内缓解临床的困难局面。另一种是寻找药物(黏菌素)的增敏剂以恢复细菌对药物的敏感性，这种增敏治疗可以保护抗菌药的有效性并减缓细菌耐药性的产生。黏菌素增效剂和有效的联合用药方案可以提高黏菌素杀菌活性，对保护“最后一道防线”药物黏菌素的有效性以及减缓和控制黏菌素耐药性的产生和抗感染治疗具有重要临床应用价值。本案设计发现甲萘醌(menadione)与黏菌素联用能够提高抗菌活性，且能够逆转黏菌素耐药性，可以有效抑制革兰阴性菌如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌和铜绿假单胞菌。

2、甲萘醌又被称为维生素k3，属于醌类化合物，是一种亲脂性化合物，其化学结构含有六元环状共轭不饱和二酮结构，存在于天然植物的活性成分中，在临床上具有一定的抗炎作用和抗肿瘤作用。此外，近年来报道甲萘醌具有抗菌活性，andrade等报道了甲萘醌对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌等多重耐药菌株具有抗菌活性。值得注意的是，革兰阳性菌(如金黄色葡萄球菌)具有由肽聚糖层形成的厚而坚硬的细胞壁，革兰阴性细菌(如大肠杆菌)的细胞壁仅含有薄的肽聚糖(radkov,hsu and booher et al.,2018)，甲萘醌由于其脂溶性而对细菌外膜具有亲脂作用，导致流体镶嵌膜的破坏(andrade,moraisand guedes et al.,2017)。目前，多项研究均表明甲萘醌作为疏水分子可以破坏细胞膜的稳定性和细胞膜相关蛋白的功能，但甲萘醌与多粘菌素类药物联合应用的抗菌活性尚未见任何报道。

技术实现思路

1、为克服现有技术的不足，本申请提供的甲萘醌作为多粘菌素类药物增敏剂在抗革兰阴性菌中的应用，首次发现了甲萘醌能够增效多粘菌素类药物对革兰阴性菌的抑菌效果，所述的肠杆菌为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌和铜绿假单胞菌。本申请提供了新的联合用药策略，为研究天然活性成分与抗生素联合用药对革兰阴性菌耐药性的逆转提供了方向。

2、本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、甲萘醌作为多粘菌素类药物增敏剂在抗革兰阴性菌中的应用，其结构式如下：

4、

5、所述肠杆菌包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌和铜绿假单胞菌中的任一种或多种。

6、优选的，其中所述多粘菌素类类药物为黏菌素。

7、优选的，所述甲萘醌的用量为128μg/ml；

8、更优选的，除肺炎克雷伯菌外，所述黏菌素的用量4μg/ml，所述甲萘醌与黏菌素联合药物组合，质量比为(0.4μg-25.6μg)：(0.012μg-0.8μg)；在肺炎克雷伯菌中，黏菌素的用量为1024μg/ml，所述甲萘醌与黏菌素联合药物组合，质量比为(0.4μg-25.6μg)：(3.2μg-204.8μg)

9、本发明的有益效果是：

10、在本申请中，甲萘醌可以作为多粘菌素类药物增敏剂使用，甲萘醌与黏菌素联用对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌和铜绿假单胞菌产生了显著的协同抗菌效果，该组合可以有效破坏细胞膜电位从而导致细菌死亡。

技术特征：

1.多粘菌素类抗生素增敏剂在抗革兰阴性菌中的应用，其特征在于，所述增敏剂为甲萘醌，其结构式如下所示：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，甲萘醌与黏菌素的药物组合，有效破坏革兰阴性菌的细胞膜电位从而导致细菌死亡。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述革兰阴性菌中包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌和铜绿假单胞菌中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述多粘菌素类药物为黏菌素。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，针对大肠杆菌、沙门氏菌和铜绿假单胞菌，所述甲萘醌与黏菌素的药物组合中，黏菌素的用量4μg/ml，甲萘醌与黏菌素的质量比为(0.4μg-25.6μg)：(0.012μg-0.8μg)。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，针对肺炎克雷伯菌，所述甲萘醌与黏菌素的药物组合中，黏菌素的用量1024μg/ml，甲萘醌与黏菌素的质量比为(0.4μg-25.6μg)：(3.2μg-204.8μg)。

技术总结
本发明涉及抗革兰阴性菌应用的技术领域，特别是涉及甲萘醌作为多粘菌素类药物增敏剂在抗革兰阴性菌中的应用。本申请公开了多粘菌素类药物增敏剂在抗革兰阴性菌中的应用，所述增敏剂为甲萘醌。本申请所述的甲萘醌能够增效多粘菌素类药物对革兰阴性菌的抑菌效果，所述的革兰阴性菌为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌和铜绿假单胞菌。本申请提供了新的联合用药策略，为研究天然活性成分与抗生素联合用药对革兰阴性菌耐药性的逆转提供了方向。

技术研发人员：刘健华,刘艺云,岳慧颖,邓利敏,陈佳阔
受保护的技术使用者：华南农业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16