一种装载乳酸氧化酶的缓释材料及其制备方法与应用

本发明属于生物医药。更具体地，涉及一种装载乳酸氧化酶的缓释材料及其制备方法与应用。

背景技术：

1、在氧气充足时，肿瘤细胞会增加葡萄糖的摄取并将大量丙酮转化为乳酸，而产物乳酸作为癌细胞改造微环境的重要工具，促进肿瘤的侵袭与转移，并通过诱导和招募免疫抑制相关细胞和分子，促进肿瘤的发生发展。如乳酸通过单羧酸转运蛋白从癌细胞流出并防止胞内酸化，可抑制t淋巴细胞和nk(natural killer)细胞的细胞毒活性，并促进树突细胞向分泌白介素10的耐受性dcs分化；通过组蛋白赖氨酸残基的乳酸化修饰，乳酸可促进巨噬细胞向m2样表型极化，从而抑制肿瘤微环境内的免疫反应(葛威祥,严时佳,万国辉.乳酸在肿瘤微环境中的免疫调节作用[j].药学学报,2022,57(9):10.)。

2、为了减少肿瘤微环境中的乳酸，抑制肿瘤发展，可以消耗肿瘤微环境中的乳酸。其中，乳酸氧化酶(lox)是乳酸消耗的一种有效手段，但是目前却未见在临床上应用，主要原因系由于其毒性较大，全身给药不现实。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有乳酸氧化酶毒性较大，全身给药不现实的缺陷和不足，提供一种装载乳酸氧化酶的缓释材料。

2、本发明的目的是提供所述装载乳酸氧化酶的缓释材料的制备方法。

3、本发明另一目的是提供所述装载乳酸氧化酶的缓释材料在制备抗肿瘤药物中的应用。

4、本发明上述目的通过以下技术方案实现：

5、一种装载乳酸氧化酶的缓释材料，所述缓释材料将乳酸氧化酶包裹在中空二氧化锰中，再以聚丙交酯乙交酯三嵌段共聚物包裹负载了乳酸氧化酶的中空二氧化锰。

6、本发明缓释材料将lox包裹在中空二氧化锰(mno2)中，以聚丙交酯乙交酯(plga)三嵌段共聚物包裹mno2。在用药时可以采取局部注射的方法，其中的mno2在肿瘤微环境中可产生一定的氧气(o2)，提供给消耗乳酸需要o2的lox，使其能显著降低肿瘤微环境中乳酸的含量，达到显著抗肿瘤的效果。并且，本发明制备得到的缓释材料具有缓慢释放lox的效果，有效消耗乳酸且降低了lox的毒性，安全性高。

7、进一步地，所述聚丙交酯乙交酯三嵌段共聚物为聚(丙交酯-共乙交酯)-聚乙二醇-聚(丙交酯-共乙交酯)。其中，聚(丙交酯-共乙交酯)-聚乙二醇-聚(丙交酯-共乙交酯)(plga-peg-plga)是美国fda批准的可用于药物辅料的具有高安全性的温敏型水凝胶。

8、更进一步地，所述乳酸氧化酶、中空二氧化锰、聚丙交酯乙交酯三嵌段共聚物的质量比为400～600μg：10mg：25～115μg。

9、另外的，本发明还提供了所述装载乳酸氧化酶的缓释材料的制备方法，具体包括以下步骤：

10、s1、将二氧化硅与高锰酸钾反应，去除sio2模版，使二氧化硅表面形成均匀的mno2涂层，得到sio2@mno2纳米颗粒；

11、s2、将步骤s1所得sio2@mno2纳米颗粒分散在水中，加入阳离子聚合物或戊二醛对纳米颗粒进行包裹，得到阳离子聚合物或戊二醛包覆的mno2纳米粒；

12、s3、将乳酸氧化酶与步骤s2所得阳离子聚合物或戊二醛包覆的mno2纳米粒混合均匀，加入透明质酸溶液得到稳定的纳米颗粒，离心，沉淀洗涤后加入聚丙交酯乙交酯三嵌段共聚物水凝胶中，混匀，即得。

13、进一步地，步骤s1中，所述去除sio2模版的方法为加入na2co3 58～63℃加热反应。

14、优选地，步骤s1中，采用经典法制备固体二氧化硅(ssio2)纳米粒子作为硬模板。

15、更进一步地，步骤s2中，所述阳离子聚合物选自聚烯丙胺盐酸盐(pah)、聚氨基酯(pbae)、聚丙烯胺(pam)中的一种或多种。

16、进一步地，步骤s3中，所述透明质酸溶液的浓度为8～12mg/ml。

17、另外的，本发明还要求保护所述装载乳酸氧化酶的缓释材料在制备抗肿瘤药物中的应用。

18、进一步地，所述肿瘤为肝癌。

19、更进一步地，所述药物还可以包括药学上可接受的辅料，制备成为口服剂、吸入剂、注射剂或外用剂。

20、本发明具有以下有益效果：

21、本发明缓释材料将lox包裹在中空二氧化锰(mno2)中，以聚丙交酯乙交酯(plga)三嵌段共聚物包裹mno2。在用药时mno2在肿瘤微环境中可产生一定的氧气(o2)，提供给消耗乳酸需要o2的lox，使其能显著降低肿瘤微环境中乳酸的含量，达到显著抗肿瘤的效果。并且，本发明制备得到的缓释材料具有缓慢释放lox的效果，有效消耗乳酸且降低了lox的毒性，安全性高。

技术特征：

1.一种装载乳酸氧化酶的缓释材料，其特征在于，所述缓释材料将乳酸氧化酶包裹在中空二氧化锰中，再以聚丙交酯乙交酯三嵌段共聚物包裹负载了乳酸氧化酶的中空二氧化锰。

2.根据权利要求1所述装载乳酸氧化酶的缓释材料，其特征在于，所述聚丙交酯乙交酯三嵌段共聚物为聚(丙交酯-共乙交酯)-聚乙二醇-聚(丙交酯-共乙交酯)。

3.根据权利要求1所述装载乳酸氧化酶的缓释材料，其特征在于，所述乳酸氧化酶、中空二氧化锰、聚丙交酯乙交酯三嵌段共聚物的质量比为400～600μg：10mg：25～115μg。

4.权利要求1～3任一所述装载乳酸氧化酶的缓释材料的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述去除sio2模版的方法为加入na2co3 58～63℃加热反应。

6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤s2中，所述阳离子聚合物选自聚烯丙胺盐酸盐、聚氨基酯、聚丙烯胺中的一种或多种。

7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤s3中，所述透明质酸溶液的浓度为8～12mg/ml。

8.权利要求1～3任一所述装载乳酸氧化酶的缓释材料在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述肿瘤为肝癌。

10.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述药物为口服剂、吸入剂、注射剂或外用剂。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种装载乳酸氧化酶的缓释材料及其制备方法与应用。该缓释材料将LOX包裹在中空二氧化锰(MnO<subgt;2</subgt;)中，以聚丙交酯乙交酯(PLGA)三嵌段共聚物包裹MnO<subgt;2</subgt;。在用药时MnO<subgt;2</subgt;在肿瘤微环境中可产生一定的氧气(O<subgt;2</subgt;)，提供给消耗乳酸需要O<subgt;2</subgt;的LOX，使其能显著降低肿瘤微环境中乳酸的含量，达到显著抗肿瘤的效果。并且，本发明制备得到的缓释材料具有缓慢释放LOX的效果，有效消耗乳酸且降低了LOX的毒性，安全性高。

技术研发人员：贝家欣,陈烨,朱康顺
受保护的技术使用者：广东药科大学附属第一医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15