一种双醋瑞因胶囊组合物及其制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种双醋瑞因胶囊组合物及其制备方法。

背景技术：

1、骨关节炎为一种退行性病变，会随着人们年龄的增加，身体肥胖或劳损、创伤等诸多因素引起关节软骨退化损伤或增生，临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等，故在中老年人群发病率极高。根据相关数据统计，有超过4/5的骨关节炎患者会出现活动受限的情况，有超过1/4的骨关节炎患者无法将主要的日常活动自主完成，因此使家庭和社会负担越来越大。

2、一般而言，非甾体类抗炎药和止痛药是传统临床上对骨关节炎进行治疗的最主要的药物，然而长期服用这些药物会导致患者出现非常严重的肾脏损害和胃、十二指肠损害。因此，缓解关节疼痛、修复受损的关节软骨才是最根本的治疗方法，也是改善患者生活质量的重要方式。

3、双醋瑞因，分子式为c19h12o8，是骨关节炎il-1的重要抑制剂，化学名称为二乙酰大黄酸，属于蒽醌类化合物。本品可诱导软骨生成，具有止痛、抗炎及退热作用，也可显著改善骨关节炎患者的关节功能、延缓病程、减轻疼痛，提高患者的生活质量，具有较好的安全性，临床主要用于治疗骨关节炎(oa)而发挥抗菌作用。

4、双醋瑞因(diacerein)，是瑞士赞贝臣制药有限公司(trb chemedica)研究开发的骨关节炎il-1的抑制剂。目前，双醋瑞因胶囊已在捷克共和国、巴西、奥地利、俄罗斯等国家和地区上市销售，并于2005年1月4日在中国获批上市，商品名为“安必丁”，规格为50mg。

5、双醋瑞因原料药为橙黄色结晶性粉末，溶于二甲基亚砜、二甲基乙酰胺，在水、甲醇、乙腈、乙醇中几乎不溶，并且对光、热、酸、碱、氧不稳定。

6、cn201610612501.4公开了一种双醋瑞因胶囊制剂及其制备方法，该胶囊活性成分为双醋瑞因，辅料为乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁、崩解剂、黏合剂，制备工艺为湿法混合制粒机制粒。

7、cn202110806396.9公开了一种双醋瑞因颗粒及其制备方法和包含双醋瑞因颗粒的固体制剂专利，所述颗粒含有双醋瑞因、填充剂、助流剂、丙烯酸树脂和聚乙二醇；其工艺为流化床制粒，工艺过程中使用了高浓度乙醇。

8、cn202210449016.5公开了一种高生物利用度的双醋瑞因胶囊剂及其制备方法专利，该胶囊剂由内容物和胶囊壳组成，内容物包含肠溶性药物颗粒、填充剂、崩解剂和润滑剂，所述的肠溶性药物颗粒是通过混匀并热熔挤出后粉碎而得。

9、cn202210739554.8公开了一种双醋瑞因胶囊及其制备方法与应用专利，胶囊内容物包括双醋瑞因和特定比例的柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯和阿拉伯胶等药用辅料；其工艺为喷雾干燥工艺，工艺过程中使用了丙酮与丙二醇的混合溶剂。

10、综上可知，目前国内双醋瑞因专利主要集中解决双醋瑞因固体制剂稳定性和生物利用度的问题。但在现有技术中，使用湿法混合制粒机制粒，制备的颗粒润湿性较差、颗粒不均一；其次，采用喷雾干燥技术、热熔挤出技术，制备工艺相对复杂，并在工艺过程中使用到乙醇、丙酮等有机溶剂，而且由于工艺条件使用高温，因此，对生产安全、产品质量存在较大风险；此外，特殊制药设备的使用，如热熔挤出机，设备造价高昂，也将间接导致生产成本的提高。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种双醋瑞因胶囊组合物及其制备方法，通过优选原料药的粒度分布d90范围和预胶化淀粉的用量，获得了组合物配方。制备方法是将原料药双醋瑞因、填充剂乳糖200目、填充剂/崩解剂预胶化淀粉进行预混合，用粘合剂聚维酮k30溶液进行流化床制粒，通过控制流化床制粒参数，实现了工艺的简单可控，产品的降本增效和质量稳定。

2、本发明所提供的双醋瑞因胶囊组合物，由下述质量百分含量的物质组成：双醋瑞因16.67％、200目乳糖49.00％～69.00％、预胶化淀粉10％～30％、聚维酮k30 4.00％、硬脂酸镁0.33％。

3、优选的，所述双醋瑞因胶囊组合物，由下述质量百分含量的物质组成：双醋瑞因16.67％、200目乳糖59.00％、预胶化淀粉20％、聚维酮k30 4.00％、硬脂酸镁0.33％。

4、具体的，所述双醋瑞因胶囊组合物在1#明胶空心胶囊中的装量为300mg，具体组成如下：双醋瑞因50mg、200目乳糖177mg、预胶化淀粉60mg、聚维酮k30 12mg、硬脂酸镁1.0mg。

5、优选的，所述双醋瑞因原料药粒度分布d90≤60μm，优选10μm～30μm。

6、本发明所提供的双醋瑞因胶囊组合物的制备方法，包括下述步骤：

7、(1)预处理：将双醋瑞因原料药粉碎，通过控制粉碎参数以获得粉碎后的原料药粒度分布d90≤60μm；

8、(2)预混合：将处方量双醋瑞因、乳糖200目、预胶化淀粉，进行预混合，得到预混粉；

9、(3)流化床制粒：

10、a.粘合剂溶液配制：称取纯化水，将聚维酮k30溶于纯化水中，配制成质量浓度为10～30％的粘合剂溶液；

11、b.制粒：将预混粉置于流化床中，进风温度设置60～70℃，开始预热物料，当物料温度升至45℃以上时，喷入所述粘合剂溶液，控制物料温度30～40℃；粘合剂溶液喷完后继续干燥，控制颗粒水分≤2％；

12、c.整粒：干燥颗粒经粉碎整粒机过1.0mm筛网整粒；

13、(4)总混：将整粒后的颗粒加入硬脂酸镁，进行混合，得到总混颗粒；

14、(5)胶囊填充：将总混颗粒填充至1#明胶空心胶囊中，理论装量为300mg/粒。

15、上述方法步骤(2)中，所述混合在料斗混合机中进行，设置料斗混合机的混合速度8～15rpm，混合5～15min。

16、上述方法步骤(4)中，所述混合在料斗混合机中进行，设置料斗混合机的混合速度8～15rpm，混合5～10min。

17、与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：

18、1、本发明中，控制双醋瑞因原料药粒度分布d90≤60μm，优选10μm～30μm，可显著提高自制品同原研制剂的溶出相似性。

19、2、本发明中，控制预胶化淀粉占胶囊内容物处方比例的10％～30％(mg/mg)，优选20％(mg/mg)，在不使用原研制剂中添加的超级崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)的情况下，实现了颗粒的快速崩解；同时，所制得颗粒大小均一、流动性好，在不额外使用助流剂(胶态二氧化硅)的情况下，满足胶囊填充顺利进行且填充稳定。

20、3、本发明采用流化床制粒，流化床制粒阶段控制实际物料温度30℃～40℃，制粒结束后干燥终点控制颗粒水分≤2％。

技术特征：

1.一种双醋瑞因胶囊组合物，由下述质量百分含量的物质组成：双醋瑞因16.67％、200目乳糖49.00％～69.00％、预胶化淀粉10％～30％、聚维酮k30 4.00％、硬脂酸镁0.33％。

2.根据权利要求1所述的双醋瑞因胶囊组合物，其特征在于：所述双醋瑞因胶囊组合物，由下述质量百分含量的物质组成：双醋瑞因16.67％、200目乳糖59.00％、预胶化淀粉20％、聚维酮k30 4.00％、硬脂酸镁0.33％。

3.根据权利要求2所述的双醋瑞因胶囊组合物，其特征在于：

4.根据权利要求1-3中任一项所述的双醋瑞因胶囊组合物，其特征在于：所述双醋瑞因原料药粒度分布d90≤60μm，优选10μm～30μm。

5.权利要求1-4中任一项所述双醋瑞因胶囊组合物的制备方法，包括下述步骤：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述混合在料斗混合机中进行，设置料斗混合机的混合速度8～15rpm，混合5～15min。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所述混合在料斗混合机中进行，设置料斗混合机的混合速度8～15rpm，混合5～10min。

技术总结
本发明公开了一种双醋瑞因胶囊组合物及其制备方法。本发明所提供的双醋瑞因胶囊组合物，由下述质量百分含量的物质组成：双醋瑞因16.67％、200目乳糖49.00％～69.00％、预胶化淀粉10％～30％、聚维酮K30 4.00％、硬脂酸镁0.33％。制备方法如下：将双醋瑞因原料药粉碎至粒度分布D90≤60μm；将处方量双醋瑞因、乳糖200目、预胶化淀粉，进行预混合，得到预混粉；将聚维酮K30溶于纯化水中，配制成质量浓度为20％的粘合剂溶液；流化床制粒；整粒；将整粒后的颗粒加入硬脂酸镁，进行混合；胶囊填充。

技术研发人员：康彦龙,吴黄焱,孙志国,张志亮,刘延奎,马永
受保护的技术使用者：北京百奥药业有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15