一种可注射的托法替尼药物缓释凝胶微粒及其制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种可注射的托法替尼药物缓释凝胶微粒的制备方法。

背景技术：

1、类风湿性关节炎(ra)的发病机制与环境、性激素、遗传等多种因素有关，影响着全球0.5％-1％的人口，而且存在一定的年龄、性别、种族、地域等差异。ra病程长，临床上以缓解或控制ra疾病活动度、减轻患者痛苦和控制病程为药物治疗的目标。持续频繁的药物治疗不仅会造成严重的肝脏负担，还会存在严重的毒副作用及药物耐受性，降低患者的依从性。jak-stat通路承担着多种炎性细胞因子和趋化因子的信号传导。托法替尼(tf)作为首个获批的治疗ra的jak抑制剂，通过抑制jak-stat通路，减少炎症反应，改善ra病情，尽可能避免造成不可逆的关节损伤，提高患者的生活质量，但存在半衰期短、长期频繁用药毒副作用大等问题。

2、药物缓释制剂已成为当前药物研发的重要方向。相比于普通制剂，药物缓释制剂既能延长药物作用时间，有效减轻不良反应，保持需要浓度稳定，也可以减少给药次数，提高患者用药的顺应性。近年来，随着对药物缓释载体需求的日益增长，人们发现丝素蛋白(sf)已经具备了用于药物缓释的足够潜力。首先，sf具有优良的可加工性，可以制备成薄膜、微球、海绵和凝胶等形态。其次，sf分子两亲性的特征使得亲水性药物或疏水性药物均可作为负载对象。另外，作为蛋白质的一种，sf具有良好的生物相容性、生物降解性和适当的力学性能，且均与制备条件所赋予的sf分子链聚集态结构相对应，进而能有效地实施药物缓控释。特别地，由于sf凝胶制备方法简单、多样，且具有良好的可注射性，使其成为一种具有极大临床应用潜力的药物缓释载体。

3、如何将疏水性药物均匀、稳定地限域在水凝胶网络中，是水凝胶药物缓释制剂需要解决的重要问题，只有将药物均匀、稳定地分散在水凝胶基体中，药物才可以随着分子在水凝胶网络中的扩散和水凝胶主体材料的降解，匀速地释放出来。通过反溶剂纳米沉淀技术，并结合分散剂或赋形剂的使用，可以制备出粒径均匀，尺寸可控，并且具有良好水相分散性、高溶出度和高生物利用度的纳米药物颗粒。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种可注射的托法替尼药物缓释凝胶微粒及其制备方法。

2、本发明的技术方案如下：一种可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂，按重量份数计包括以下组分，2～4份的托法替尼、12～40份的油酸钠和30～70份的再生丝素蛋白。

3、优选地，所述可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂，按重量份数计包括以下组分，4份的托法替尼、20份的油酸钠、50份的再生丝素蛋白和水。

4、本发明还提供了所述可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂的制备方法，包括以下步骤：

5、1)将溶有托法替尼的dmso溶液滴加到油酸钠的水溶液中，搅拌一定时间，得到托法替尼/油酸钠的纳米药物颗粒水相分散体溶液；

6、2)脱胶蚕丝溶解于libr溶液中，将脱胶蚕丝的libr溶液加入到透析袋中，用超纯水透析，除掉溶液中的libr，将透析后的再生丝素蛋白溶液冷冻干燥得到再生丝素蛋白固体，将再生丝素蛋白固体溶解于水中，得到再生丝素蛋白水溶液；

7、3)将步骤1)中的托法替尼/油酸钠的纳米药物颗粒水相分散体溶液加入到步骤1)中的再生丝素蛋白水溶液中，高速搅拌混合均匀后静置形成凝胶微粒，将凝胶纯化、灌装、灭菌，制备得到可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂。

8、优选地，所述步骤1)中托法替尼的dmso溶液的浓度为50～100mg/ml，优选为100mg/ml。

9、优选地，所述步骤1)中油酸钠的水溶液的浓度为30～70mg/ml，优选为50mg/ml。

10、优选地，所述步骤1)中托法替尼的dmso溶液与油酸钠的水溶液的体积比为1:5-20，优选为1:10。

11、优选地，所述步骤1)中所述搅拌时间为15～120min，优选为30min。

12、优选地，所述步骤2)中libr溶液的摩尔浓度为9.3-12m，优选为12m。

13、优选地，所述步骤2)中制得的再生丝素蛋白水溶液浓度为30-150mg/ml，优选为50mg/ml。

14、优选地，所述步骤3)中托法替尼/油酸钠的纳米药物颗粒水相分散体溶液与再生丝素蛋白水溶液的体积比为1:2.5-10，优选为1:2.5

15、优选地，所述步骤3)中搅拌时间为30min，所述静置时间为120min。

16、优选地，所述步骤3)中纯化方法为超纯水洗涤凝胶微粒，然后通过离心收集洗涤后凝胶微粒，洗涤次数为3次；

17、优选地，所述步骤3)中灭菌方法为湿热灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为8min。

18、本发明提供的可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂在制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。

19、本发明的有益效果：本发明通过反溶剂纳米沉淀技术制备tf/oa纳米药物颗粒水相分散体，并将其与sf溶液混合后，制备出tf药物缓释凝胶微粒。

20、tf作为首个获批的治疗ra的jak抑制剂，通过抑制jak-stat通路，减少炎症反应，改善ra病情，尽可能避免造成不可逆的关节损伤，提高患者的生活质量。

21、sf是一种具有优良生物相容性、生物降解性和生物活性的天然生物高分子材料，近年来广泛用作组织工程材料和药物缓控释载体。特别地，利用sf制备的水凝胶，具有制备方法简单、多样，且具有良好的可注射性，使其成为一种具有极大临床应用潜力的药物缓释载体材料。

22、oa是一种优良的两亲性分子，可以与sf分子链结合，诱导sf分子间形成β-折叠结构，从而形成凝胶态结构。本发明通过反溶剂纳米沉淀技术，结合oa分散剂，解决了水难溶性药物tf在水凝胶缓释载体中的分散性问题。进一步，tf/oa纳米药物水相分散体与sf溶液混合后，由于tf/oa纳米药物中oa分子的存在，纳米药物可以快速诱导sf形成具有β-折叠结构的水凝胶微粒，进而制备出sf-oa-tf凝胶微粒。由于oa诱导的sf凝胶是一种由β-折叠结构交联的物理凝胶，凝胶微粒具有良好的剪切流动性，可以通过注射器进行体内注射。因此，本发明制备的sf-oa-tf凝胶微粒具有制备材料安全，制备方法简单，药物释放周期长且可有效调控，可通过注射器注射(微创)，是一种极具有临床应用前景的创新型药物制剂。

23、本发明制备的sf-oa-tf凝胶微粒具有很好的类风湿关节炎治疗功效，可缓释tf达到抗炎和促进关节修复的功能，且该制备方法非常简单，制备过程绿色环保，为其在体内注射型药物缓释制剂的应用中奠定了良好的基础。

技术特征：

1.一种可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂，按重量份数计包括以下组分，2～4份的托法替尼、12～40份的油酸钠和30～70份的再生丝素蛋白。

2.根据权利要求1所述的可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂，其特征在于，按重量份数计包括以下组分，4份的托法替尼、20份的油酸钠、50份的再生丝素蛋白和水。

3.权利要求1所述的可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂的制备方法，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中托法替尼的dmso溶液的浓度为50～100mg/ml，优选为100mg/ml；优选地，所述步骤1)中油酸钠的水溶液的浓度为30～70mg/ml，优选为50mg/ml。

5.根据权利要求3所述的可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中托法替尼的dmso溶液与油酸钠的水溶液的体积比为1:5-20，优选为1:10。

6.根据权利要求3所述的可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述搅拌时间为15～120min，优选为30min。

7.根据权利要求3所述的可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中libr溶液的摩尔浓度为9.3-12m，优选为12m；优选地，所述步骤2)中制得的再生丝素蛋白水溶液浓度为30-150mg/ml，优选为50mg/ml。

8.根据权利要求3所述的可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中托法替尼/油酸钠的纳米药物颗粒水相分散体溶液与再生丝素蛋白水溶液的体积比为1:2.5-10，优选为1:2.5。

9.根据权利要求3所述的可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中搅拌时间为30min，所述静置时间为120min；优选地，所述步骤3)中纯化方法为超纯水洗涤凝胶微粒，然后通过离心收集洗涤后凝胶微粒，洗涤次数为3次；优选地，所述步骤3)中灭菌方法为湿热灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为8min。

10.权利要求1所述的可注射托法替尼缓释凝胶微粒制剂在制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。

技术总结
本发明提供一种可注射的托法替尼药物缓释凝胶微粒及其制备方法。本发明通过反溶剂纳米沉淀技术制备TF/OA纳米药物颗粒水相分散体，并将其与SF溶液混合后，制备出TF药物缓释凝胶微粒。本发明制备的TF药物缓释凝胶微粒具有良好的剪切流动性，可以通过注射器进行体内注射，制备材料安全，制备方法简单，药物释放周期长且可有效调控。本发明制备的TF药物缓释凝胶微粒具有很好的类风湿关节炎治疗功效，可缓释TF达到抗炎和促进关节修复的功能，是一种极具有临床应用前景的创新型药物制剂。

技术研发人员：薛其俊,丰祝刚
受保护的技术使用者：南京思元医疗技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15