一种磁控释药系统

本发明涉及一种磁控释药系统，属于种纳米药物递送系统。

背景技术：

1、目前纳米药物在肿瘤治疗中存在肿瘤组织内难以渗透的难题，针对这一难题，已有研究主要是通过血管破裂、血管正常化和调节肿瘤细胞外间质等方式改善肿瘤微环境，以及通过优化纳米颗粒的尺寸、表面和电荷等以及利用蛋白多肽、配体靶分子等方法(jainr.k.,nat rev drug discov,2011,10:417-427；li y.,acs nano,2016,11(1):416-429；tang l.t.,pnas,2014,111(43):15344-15349.)提高纳米药物在肿瘤内的渗透。然而，这些策略中纳米药物跨越肿瘤致密间质结构进入深部肿瘤细胞依然是依靠被动扩散方式。

2、此外，上述策略常常受到复杂的肿瘤微环境和级联传递阻碍的限制。一方面，虽然通过调节血管或肿瘤细胞外间质可以改变肿瘤微环境，使纳米颗粒更好的分布和扩散，但上述改变可能破坏或影响肿瘤微环境，最终阻碍二次治疗，甚至导致肿瘤转移。另一方面，肿瘤异质性的存在使其仅能在少数的肿瘤类型中起效，并且其是否影响或破坏其他的药物递送过程还需进一步评估。

3、通过能量驱动的胞吞转运方式可实现瘤内主动渗透和药物递送，显著改善了药物的瘤内分布。微米尺度的氧化铁组装体可以在磁场驱动下迁移到肿瘤深部。例如，通过外磁场诱导趋磁细菌产生的磁力导向作用可将药物有效递送到肿瘤乏氧区。然而，瘤内渗透并不是递送的终点，还需将药物在其靶部位及时、足量的释放，内化的纳米药物还需从溶酶体中逃逸出来，并将所携带的药物以游离药物形式释放到细胞浆内，最后细胞质中的药物在细胞核等作用靶部位高浓度富集才能发挥药效，有效杀死细胞。

4、目前的纳米载药递送系统在细胞内的药物释放主要是通过设计基于肿瘤细胞微环境的差异以及外部能量介导的刺激响应型释放。然而，目前的刺激响应型释药体系无法解决瘤内有效渗透的问题。综上，现有的纳米药物递送系统还存在难以同时兼顾药物的“瘤内主动渗透”以及“细胞内的可控突释”的问题。

技术实现思路

1、本发明要解决的是以上技术问题，提供一种供程序化磁控纳米药物递送系统，通过该系统对程序化外加磁场的响应，实现药物在瘤内的主动渗透和在细胞内的快速释放。

2、本发明提供一种磁控释药系统，其包括程序化磁场发生装置和磁控纳米药物；

3、所述程序化磁场发生装置用于产生程序化的外加磁场，所述外加磁场作用于所述磁控纳米药物，以实现其在肿瘤深部的均匀分布及其在肿瘤细胞内的快速释放；

4、所述程序化的外加磁场包括：按时间顺序依次产生的低频梯度磁场和中频交变磁场；

5、所述程序化磁场发生装置包括，第一磁场发生单元和第二磁场发生单元，所述第一磁场发生单元用于产生所述低频梯度磁场，其频率范围为10-500赫兹；所述第二磁场发生单元用于产生所述中频交变磁场，其频率范围为200-500千赫兹。

6、优选的，所述程序化外加磁场可以根据预先设置的参数依时间顺序依次产生，磁场发生装置在接收到用户的启动指令后，通过第一磁场发生单元产生第一磁场，并保持预设的第一持续时间；

7、当达到所述预设的持续时间后，磁场发生装置程序化地通过第二磁场发生单元，产生第二磁场，并保持预设的第二持续时间。

8、优选的，所述第一磁场的频率范围和第一持续时间以及第二磁场的频率范围和第二持续时间根据磁控纳米药物类型、磁控纳米药物浓度、肿瘤类型、肿瘤位置、瘤体大小等参数进行设置。

9、优选的，所述磁控纳米药物为磁性纳米载药颗粒，其包括磁性纳米颗粒和药物。

10、优选的，所述外加磁场为低频梯度磁场时，所述磁性纳米颗粒可以产生磁力效应，导致所述磁性纳米载药颗粒扩散能力的增强，从而实现其在肿瘤深部的均匀分布，磁力效应表现为响应于外加低频梯度磁场，磁性纳米颗粒呈现一种周期性的“前进-停滞”运动过程，该过程防止了颗粒在肿瘤内黏附或被捕获，且在持续的磁场施加下，该磁性颗粒沿肿瘤内孔径持续向瘤内渗透，所述外加磁场为中频交变磁场时，所述磁性纳米颗粒产生磁热效应导致所述药物在肿瘤细胞内快速释放。

11、优选的，所述磁性纳米颗粒为磁性纳米环、磁性纳米片、磁性纳米球、磁性纳米立方块中的一种或其任意组合；所述药物为阿霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂、喜树碱、吉西他滨中的一种或其任意组合。

12、优选的，所述磁性纳米颗粒必须达到一定的饱和磁化强度，即第一阈值，使其能够响应于所述低频梯度磁场产生足够大的磁力效应，以实现所述磁控纳米药物在肿瘤深部的均匀分布，所述磁性纳米颗粒具有达到第二阈值的磁热转换效率，使其能够响应于所述中频交变磁场产生足够大的磁热效应，以实现所述磁控纳米药物在肿瘤细胞内快速释放。

13、优选的，所述磁性纳米颗粒为fe3o4涡旋磁纳米环；

14、所述fe3o4涡旋磁纳米环的制备步骤包括通过水热法以fecl3，nh4h2po4和nacl为原料制备α-fe2o3纳米环，以及通过高温氢还原法制备fe3o4涡旋磁纳米环。

15、本发明的有益效果：

16、1、本发明中的磁控释药系统能够实现磁控药物在肿瘤深部的均匀分布，以及其在肿瘤细胞中的突释，以杀死所述肿瘤细胞；

17、2、与传统被动方式相比，使用磁性纳米颗粒作为药物载体在外磁场的作用下实现药物在瘤内的主动渗透，不需要改变肿瘤微环境，在治疗方面具有延续性，且对不同类型的肿瘤具有更好的适应性；

18、3、磁性纳米颗粒作为药物载体在外磁场的作用下实现药物在细胞内的可控突释，短时间内细胞内药物浓度激增，高浓度梯度推动药物大量进入细胞核内，从而更加有效的杀伤肿瘤细胞；

19、本发明中的磁控释药系统，仅通过磁性纳米颗粒不同维度(即，饱和磁化强度和磁热转换效率双重维度)的性质既能实现药物在肿瘤组织层面的均匀渗透和在肿瘤细胞层面的突释。

技术特征：

1.一种磁控释药系统，其特征在于：包括程序化磁场发生装置和磁控纳米药物；所述程序化磁场发生装置用于产生程序化的外加磁场，所述外加磁场作用于所述磁控纳米药物，以实现其在肿瘤深部的均匀分布及其在肿瘤细胞内的快速释放；

2.根据权利要求1所述的一种磁控释药系统，其特征在于：所述程序化外加磁场可以根据预先设置的参数依时间顺序依次产生，磁场发生装置在接收到用户的启动指令后，通过第一磁场发生单元产生第一磁场，并保持预设的第一持续时间；

3.根据权利要求1所述的一种磁控释药系统，其特征在于：所述第一磁场的频率范围和第一持续时间以及第二磁场的频率范围和第二持续时间根据磁控纳米药物类型、磁控纳米药物浓度、肿瘤类型、肿瘤位置、瘤体大小等参数进行设置。

4.根据权利要求1所述的一种磁控释药系统，其特征在于：所述磁控纳米药物为磁性纳米载药颗粒，其包括磁性纳米颗粒和药物。

5.根据权利要求1所述的一种磁控释药系统，其特征在于：所述外加磁场为低频梯度磁场时，所述磁性纳米颗粒可以产生磁力效应，导致所述磁性纳米载药颗粒扩散能力的增强，从而实现其在肿瘤深部的均匀分布，磁力效应表现为响应于外加低频梯度磁场，磁性纳米颗粒呈现一种周期性的“前进-停滞”运动过程，该过程防止了颗粒在肿瘤内黏附或被捕获，且在持续的磁场施加下，该磁性颗粒沿肿瘤内孔径持续向瘤内渗透，所述外加磁场为中频交变磁场时，所述磁性纳米颗粒产生磁热效应导致所述药物在肿瘤细胞内快速释放。

6.根据权利要求4所述的一种磁控释药系统，其特征在于：所述磁性纳米颗粒为磁性纳米环、磁性纳米片、磁性纳米球、磁性纳米立方块中的一种或其任意组合；所述药物为阿霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂、喜树碱、吉西他滨中的一种或其任意组合。

7.根据权利要求4所述的一种磁控释药系统，其特征在于：所述磁性纳米颗粒必须达到一定的饱和磁化强度，即第一阈值，使其能够响应于所述低频梯度磁场产生足够大的磁力效应，以实现所述磁控纳米药物在肿瘤深部的均匀分布，所述磁性纳米颗粒具有达到第二阈值的磁热转换效率，使其能够响应于所述中频交变磁场产生足够大的磁热效应，以实现所述磁控纳米药物在肿瘤细胞内快速释放。

8.根据权利要求4所述的一种磁控释药系统，其特征在于：所述磁性纳米颗粒为fe3o4涡旋磁纳米环；

技术总结
本发明涉及一种磁控释药系统，属于种纳米药物递送系统技术领域。包括程序化磁场发生装置和磁控纳米药物；所述程序化磁场发生装置用于产生程序化的外加磁场，所述外加磁场作用于所述磁控纳米药物，以实现其在肿瘤深部的均匀分布及其在肿瘤细胞内的快速释放；所述程序化的外加磁场包括：按时间顺序依次产生的低频梯度磁场和中频交变磁场。本发明提供一种供程序化磁控纳米药物递送系统，通过该系统对程序化外加磁场的响应，实现药物在瘤内的主动渗透和在细胞内的快速释放。

技术研发人员：樊海明,张艺凡,刘晓丽,彭明丽
受保护的技术使用者：西北大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16