STYK1在制备预测、诊断或治疗胰腺癌产品中的应用

本发明涉及生物医药，特别涉及styk1在制备预测、诊断或治疗胰腺癌产品中的应用。

背景技术：

1、胰腺癌是一种恶性程度较高的肿瘤，死亡率在所有的恶性肿瘤中居第四位。随着生活水平的提高和饮食结构的改变，近年来胰腺癌的发病率呈现上升趋势并且有年轻化的趋向。而胰腺癌预后极差的原因一方面在于胰腺癌患者在出现症状而就诊时已经存在转移；另一方面在于胰腺癌对于放化疗均不敏感，同时药物治疗(吉西他滨)也会使患者产生耐药性。因此找寻新的治疗胰腺癌的方式至关重要。

2、wnt是一种作用于动物发育过程中多个阶段的分泌型糖蛋白，哺乳动物基因组中共有19种wnt信号基因。而wnt信号通路是广泛存在于真核生物中的一条高度保守的信号通路，β-catenin是wnt信号通路中的关键调控因子，通路中的效应因子在肿瘤的侵袭转移和增殖调控过程中发挥着关键作用。早期研究将wnt信号通路与乳腺癌和结肠癌联系起来，并表示wnt信号通路的激活会促进肿瘤的发展。

3、目前，越来越多的证据显示，wnt/β-catenin信号通路多方面调节胰腺癌的生物学活性，通路活性在胰腺癌中普遍上升，胰腺癌细胞表达多种wnt配体。β-catenin作为wnt通路的调节中心，能与gsk3β、axin1等复合体结合，被gsk3β磷酸化后进而通过蛋白酶体途径降解。而非磷酸化的β-catenin在细胞质中积累后会与tcf/lef结合后进入细胞核成为转录激活剂，最终激活wnt靶基因，如c-myc、cyclind1，有利于胰腺癌细胞的生长和无限繁殖。胰腺癌中wnt/β-catenin信号通路的激活和调节意味着临床上胰腺癌可能更适合基因治疗或wnt/β-catenin信号通路靶向治疗。另外，胰腺癌中β-catenin的上调，使得β-catenin可以作为胰腺癌预后判断的生物标志物。

4、styk1(丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶1)是一种潜在的人类受体蛋白激酶，属于受体酪氨酸激酶家族，由一个跨膜结构域和一个胞内结构域组成。越来越多的研究表明，styk1在多种肿瘤组织中表达上调，并且与肿瘤分化程度、肿瘤分期、淋巴结转移和不良预后均密切相关。更重要的是，styk1的酪氨酸激酶活性(k147)对于其在肿瘤中的调控至关重要。但styk1在癌症中的临床意义，以及在癌症中的作用机制仍不清楚。

技术实现思路

1、本发明首次发现styk1蛋白能够与β-catenin蛋白以及降解复合体(由axin1、gsk3β、β-catenin等组成，对磷酸化修饰的β-catenin发生降解)在胰腺癌细胞中存在相互作用并促进细胞内wnt信号通路的异常激活，基于该发现，发明人通过大量实验验证了styk1通过靶向wnt-/β-catenin信号通路治疗胰腺癌的可能。

2、本发明第一方面提供了抑制styk1活性和/或表达量的物质在制备抗肿瘤药物中的应用。

3、在上述应用中，抗肿瘤药物的功能为以下至少一种：

4、a1)治疗癌症；

5、a2)抑制肿瘤细胞的生长；

6、a3)抑制肿瘤的生长；

7、a4)下调wnt信号通路活性；

8、其中，所述癌症为胰腺癌，所述肿瘤细胞为人胰腺癌细胞，所述肿瘤为人胰腺癌细胞形成的肿瘤。

9、在上述应用中，抑制styk1活性和/或表达量的物质为以下任一：

10、b1)sirna；

11、b2)shrna；

12、b3)含有b2)所述shrna慢病毒载体。

13、在本发明的一个实施例中，sirna的序列如seq id no.7所示。

14、在本发明的一个实施例中，shrna的序列如seq id no.8或seq id no.9所示。

15、本发明第二方面提供了一种分子标志物在制备预测或诊断胰腺癌产品中的应用，其中分子标志物为styk1基因或其表达产物。本发明的实验数据表明，styk1在胰腺癌病人中表达上调，同时会随着胰腺癌的恶化程度进一步上调，故styk1可作为早期诊断胰腺癌的生物标志物，有助于临床上更早的发现胰腺癌。

16、在上述应用中，所述styk1基因表达产物为mrna或蛋白质。

17、在上述应用中，所述产品的有效成分为：用于检测所述分子标志物的试剂。优选地，所述试剂包括但并不限于：特异性识别styk1基因的探针，或特异性扩增styk1基因的引物，或特异性结合styk1表达的蛋白的抗体或配体，等。

18、本发明的实验数据表明，干扰所述styk1基因抑制wnt信号通路下游靶基因的表达，故本发明第三方面提供了styk1基因在制备wnt信号通路抑制剂中的应用。

19、相对于现有技术，本发明的有益效果为：

20、本发明通过多样本临床结果以及生物学手段，发现并证实styk1和β-catenin降解复合体存在相互作用，且能通过稳定β-catenin促进wnt通路活性，由此猜测styk1可能可以靶向wnt-/β-catenin信号通路治疗胰腺癌。再进一步通过数据库及商业化胰腺癌芯片分析，发现styk1在胰腺癌病人中表达上调，同时会随着胰腺癌的恶化程度进一步上调，表明styk1能通过促进wnt-/β-catenin信号通路促进胰腺癌的发展及恶化。进一步的细胞及小鼠模型，确认敲低styk1之后，对胰腺癌细胞在裸鼠中的生长产生了显著的抑制效果。众多实验结果共同显示，styk1能够用于开发抗肿瘤药物，并且styk1可以作为胰腺癌诊断的生物标志物，有助于临床上更早地发现胰腺癌。

技术特征：

1.抑制styk1活性和/或表达量的物质在制备抗肿瘤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物的功能为以下至少一种：

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述癌症为胰腺癌，所述肿瘤细胞为人胰腺癌细胞，所述肿瘤为人胰腺癌细胞形成的肿瘤。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制styk1活性和/或表达量的物质为以下任一：

5.一种分子标志物在制备预测或诊断胰腺癌产品中的应用，其特征在于，所述分子标志物为styk1基因或其表达产物，所述styk1基因在胰腺癌中表达上调，且与胰腺癌的恶性程度正相关。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述分子标志物为styk1基因的mrna。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述分子标志物为styk1基因表达的蛋白质。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述产品包含用于检测所述分子标志物的试剂。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述试剂包括特异性识别styk1基因的探针，或特异性扩增styk1基因的引物，或特异性结合styk1表达的蛋白的抗体或配体。

10.styk1基因在制备wnt信号通路抑制剂中的应用，干扰所述styk1基因抑制wnt信号通路下游靶基因的表达。

技术总结
本发明公开了STYK1在制备预测、诊断或治疗胰腺癌产品中的应用，本发明实验表明，STYK1蛋白能够与β‑catenin蛋白以及降解复合体在胰腺癌细胞中存在相互作用并促进细胞内Wnt信号通路的异常激活，STYK1通过促进WNT‑/β‑catenin信号通路促进胰腺癌的发展及恶化，而且在细胞及小鼠中敲低STYK1之后，对胰腺癌细胞的生长产生了显著的抑制效果，提示STYK1可以作为预测和/或诊断和/或治疗胰腺癌的靶标。

技术研发人员：唐景峰,周策凡,李诗,董雪迎,刘媛
受保护的技术使用者：湖北工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/5