一种2,6-二苯亚甲基环己酮类似物在制备抗血吸虫药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及一种2,6-二苯亚甲基环己酮类似物在制备抗血吸虫药物中的应用。

背景技术：

1、血吸虫病是一种严重危害人类健康的传染性疾病。

2、目前，化学药物仍然是治疗血吸虫病的主要方法。自上世纪20年代中期kikuth等人开始对治疗血吸虫病的药物进行系统研究以来，先后有数十种具有杀虫活性的化疗药物出现。而真正进行商品化生产的只有吡喹酮和奥沙尼喹等少数几种。其中，吡喹酮是目前广泛用于防治人和动物各种血吸虫成虫感染的唯一有效药物。但是由于它的大量和长期使用，目前已经产生药物抗性。据世界卫生组织披露全球有2亿人感染血吸虫病，有约6亿人受感染威胁，血吸虫病的高发病人数有2千万，每年有至少280000人死于血吸虫病。我国目前尚未控制血吸虫病传播的县集中分布在湖沼地区和大山区，动物宿主众多，钉螺分布广泛，受环境因素影响很大，防治工作特别困难，重复感染依然十分严重。

3、面对如此众多的血吸虫病感染人群仅吡喹酮一种化学药物是很不相称的，因此，寻找其他或替代的抗血吸虫药物已成为公共卫生的优先事项。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种2,6-二苯亚甲基环己酮类似物在制备抗血吸虫药物中的应用，本发明提供式1所示结构的2,6-二苯亚甲基环己酮类似物具有较强的抗血吸虫活性，且细胞毒性低，能够修复患血吸虫病哺乳动物(小鼠)的肝脏纤维化，保护宿主肝脏。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供了一种2,6-二苯亚甲基环己酮类似物在制备抗血吸虫药物中的应用，所述2,6-二苯亚甲基环己酮类似物具有式1所示结构：

4、

5、式1中：r为羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基和氰基中的一种或多种；n为0～5的整数。

6、优选的，r为羟基、甲氧基、卤素、卤代甲基和氰基中的一种或多种。

7、优选的，r为羟基、甲氧基、氟、溴、氯、cf3和氰基中的一种或多种。

8、优选的，所述2,6-二苯亚甲基环己酮类似物具有以下结构中的任意一种：

9、

10、优选的，所述2,6-二苯亚甲基环己酮类似物的制备方法包括以下步骤：

11、将式2所示结构的化合物、环己酮、有机溶剂和无机强酸混合进行羟醛缩合反应，得到式1所示结构的2,6-二苯亚甲基环己酮类似物；

12、式2中：r为羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基和氰基中的一种或多种；n为0～5的整数。

13、优选的，式2所示结构的化合物和环已酮的摩尔比为2:1。

14、优选的，所述无机强酸为盐酸，所述盐酸中hcl的质量含量为36～38％。

15、优选的，所述羟醛缩合反应结束后得到羟醛缩合反应液，还包括：将所述羟醛缩合反应液调节ph值至中性，将得到的中性反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相后依次进行干燥、浓缩和柱层析纯化，得到式1所示结构的2,6-二苯亚甲基环己酮类似物的纯品，所述柱层析纯化使用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为(1～20):1。

16、本发明提供了一种抗血吸虫药物，包括式1所示结构的2,6-二苯亚甲基环己酮类似物以及药学上可接受的载体；

17、

18、式1中：r为羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基和氰基中的一种或多种；n为0～5的整数。

19、优选的，所述抗血吸虫药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或注射剂。

20、本发明提供了一种2,6-二苯亚甲基环己酮类似物在制备抗血吸虫药物中的应用，所述2,6-二苯亚甲基环己酮类似物具有式1所示结构。本发明通过引入环己酮结构(取代亚甲基结构)，合成了2,6-二苯亚甲基环己酮类似物，提高了化合物的稳定性，并通过环己酮结构提高了亲脂性(clogp从2.64增加到3.70)，有助于使其更加快速的被血吸虫虫体体膜吸收，提高化合物的抗血吸虫活性，特别是体内抗虫活性，进而更早的发挥杀虫效果。由实施例的结果表明，本发明提供的2,6-二苯亚甲基环己酮类似物通过环己酮结构，提高了化合物体外抗血吸虫活性。在化合物合适的脂溶性范围内(clogp 3-4),甲氧基和强吸电子的引入，有效提高了抗虫活性，同时取代基的位置也调控了活性，其中二甲氧基(化合物3，化合物18)和4-氰基(化合物20)苯基活性最好。通过细胞毒性实验评价，化合物3和化合物20细胞毒性小。特别是化合物20呈现了突出的体内杀虫效果，连续5天500mg/kg给药，可以达到86.7％的减虫率和90.1％的肝脏减卵率及95.3％的小肠减卵率，更有2只(40％)的小鼠被完全治疗。同时，化合物20能够显著的保护患血吸虫病小鼠(宿主)肝脏并逆转肝脏纤维化能力，修复肝脏，远优于吡喹酮，吡喹酮未表现明显的抗肝纤维化能力。

技术特征：

1.一种2,6-二苯亚甲基环己酮类似物在制备抗血吸虫药物中的应用，其特征在于，所述2,6-二苯亚甲基环己酮类似物具有式1所示结构：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，r为羟基、甲氧基、卤素、卤代甲基和氰基中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，r为羟基、甲氧基、氟、溴、氯、cf3和氰基中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述2,6-二苯亚甲基环己酮类似物具有以下结构中的任意一种：

5.根据权利要求1～4任一项所述的应用，其特征在于，所述2,6-二苯亚甲基环己酮类似物的制备方法包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，式2所示结构的化合物和环已酮的摩尔比为2:1。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述无机强酸为盐酸，所述盐酸中hcl的质量含量为36～38％。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述羟醛缩合反应结束后得到羟醛缩合反应液，还包括：将所述羟醛缩合反应液调节ph值至中性，将得到的中性反应液用二氯甲烷萃取，合并有机相后依次进行干燥、浓缩和柱层析纯化，得到式1所示结构的2,6-二苯亚甲基环己酮类似物的纯品，所述柱层析纯化使用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为(1～20):1。

9.一种抗血吸虫药物，其特征在于，包括式1所示结构的2,6-二苯亚甲基环己酮类似物以及药学上可接受的载体；

10.根据权利要求9所述的抗血吸虫药物，其特征在于，所述抗血吸虫药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或注射剂。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2,6‑二苯亚甲基环己酮类似物在制备抗血吸虫药物中的应用。本发明提供了一种2,6‑二苯亚甲基环己酮类似物在制备抗血吸虫药物中的应用，所述2,6‑二苯亚甲基环己酮类似物具有式1所示结构。本发明通过引入环己酮结构(取代亚甲基结构)，合成了2,6‑二苯亚甲基环己酮类似物，提高了化合物的稳定性，并通过环己酮结构提高了亲脂性(ClogP从2.64增加到3.70)，有助于使其更加快速的被血吸虫虫体体膜吸收，进一步提高化合物的抗血吸虫活性，特别是体内抗虫活性，进而更早的发挥杀虫效果。

技术研发人员：钱益平,黄丽娜,郑文宇,邓修龙,仲鑫,穆雪琴,李兰玉,刘红波
受保护的技术使用者：赣南师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16