一种含有恩噻芬汀的药物组合物及其应用的制作方法

本发明属于医药领域，涉及恩噻芬汀的药物组合物及其应用，特别是涉及恩噻芬汀和右旋莰醇的药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用。

背景技术：

1、恩噻芬汀(ensifentrine)，化学名称为9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(n-氨甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2h-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮)是pde3/pde4双重抑制剂，由维罗纳制药公司开发，目前处于临床三期，具有如式(ⅰ)所示结构，描述于中国专利wo 00/58308中，作为组合性pde3/pde4抑制剂，恩噻芬汀兼具抗炎和支气管扩张活性，并用于治疗诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)等呼吸道疾病。此外，中国专利cn1348453a披露了该类化合物用作磷酸二酯酶同功酶抑制剂，也局部用于皮肤病如特应性皮炎或牛皮癣，眼睛发炎或任何其他认为增加细胞内camp浓度是有益的疾病，包括脑局部缺血或自身免疫性疾病。但现有技术并未对恩噻芬汀在治疗脑血管疾病方面的应用进行进一步研究。

2、

3、天然冰片的主要成分在2015版中国药典中规定天然冰片中右旋莰醇含量不低于96％。右旋莰醇是一种双环单萜类化合物，存在于许多中草药的挥发油中，表现出多种生物活性，如抗炎、抗氧化以及增强gaba受体功能等。冰片也是是一味常用的中药，其被认为具有“芳香走帘，引药上行”之功。

4、右旋莰醇化学结构式如下：

5、

6、本发明通过对已知化合物恩噻芬汀进行深入研究，意外发现恩噻芬汀与右旋莰醇配伍所形成的药物组合物之间的药物具有协同作用，特别是在用于治疗脑血管疾病方面表现出预料不到的协同增效作用。

技术实现思路

1、本发明令人惊奇的发现恩噻芬汀和右旋莰醇组合能协同地相互作用提高治疗效果，特别是在治疗脑血管疾病方面。

2、药物之间的真正协同相互作用是罕见的。协同相互作用的存在可以通过例如等效半量相加法(burgi氏公式法)、loewe之等效性(isobole法)、等高线图解分析法、berenbaum法和金正均法等来确定。

3、金正均法，在burgi氏公式法的基础上，分析了其缺点并进行修正得出，也称概率相加法，根据金正均法，组合协同通过下述步骤检测：

4、计算合并效应时按照以下公式：

5、q＝ea+b/(ea+eb-ea*eb)

6、其中ea代表a单独给药时的效应，eb代表b药单独给药时的效应，ea+b为合用药物的有效率。

7、q值的意义，若q值在0.85～1.15范围内，为两药合用单纯相加，q值>1.15为协同，q值<0.85则表示两药合用有拮抗作用(合并用药中的相加，中国药理学报，金正均，1980)。

8、本发明提供的恩噻芬汀和右旋莰醇药物组合在大鼠缺血再灌注模型中表现能够显著改善mcao大鼠神经功能缺陷和减少脑梗死面积，并且恩噻芬汀和右旋莰醇药物组合比右旋莰醇组或恩噻芬汀组对大鼠神经功能缺陷和脑梗死范围改善更明显，产生出“金正均法”意义上的真正协同效果。

9、具体的，本发明提供了一种药物组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用，所述的药物组合物含有恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和冰片；

10、优选的，所述的药物组合物含有恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇；

11、优选的，所述恩噻芬汀或其药学上可接受的盐与右旋莰醇质量比为100:1～1:1。

12、优选的，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为24:1～6:1。

13、进一步优选的，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1，3:1，6:1，9:1，12:1，18:1，24:1，36:1，48:1，60:1，100:1。

14、优选的，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1～9:1。

15、进一步优选的，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1，3:1，6:1，9:1。

16、本发明的另一方面，提供了恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇药物组合物在制备治疗和/或预防脑血管病药物中的应用。

17、优选的，所述脑血管病为缺血性脑血管病。

18、麝香酮(muscone)是从麝香中提取的主要活性单体成分，它对神经母细胞瘤细胞的再给氧灌注损伤有着明显抑制作用，能明显抑制大鼠脑梗塞体积，减少神经细胞的损伤。同时具有芳香开窍药物的特性，起到脑缺血保护作用。

19、根据本领域技术人员的常规知识，将本发明提供的药物组合物中的右旋莰醇替换成麝香酮，将获得如本发明所述的同等技术效果。故本发明还提供了一种药物组合物在制备治疗脑血管病药物中的应用，所述的药物组合物含有恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和麝香酮。

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为100:1～1:1。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为24:1～6:1。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1，3:1，6:1，9:1，12:1，18:1，24:1，36:1，48:1，60:1，100:1。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1～9:1。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，所述药物组合物恩噻芬汀或其药学上可接受的盐和右旋莰醇的质量比为1:1，3:1，6:1，9:1。

7.根据权利要求1至6任一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防脑血管病药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，所述脑血管病为缺血性脑血管病。