一种智能药物递送系统及其制备方法与应用

本发明属于药物技术，为一种智能药物递送系统，具体涉及智能药物递送系统在治疗急性心梗药物中的应用，旨在促进主动心脏靶向的同时阻断被动肝脾截留。

背景技术：

1、心肌梗死是一种严重危害人类健康的心血管疾病，随着我国人民生活水平的不断提高，缺血性心肌梗死的发病率也在不断上升。缺血性心肌梗死会导致心肌细胞坏死和瘢痕形成，进而影响心脏功能。目前药物或器械治疗大多只能缓解症状，但却不能逆转心脏组织损伤。心脏移植虽能彻底改善心脏状态，但因供体来源稀缺、免疫排斥以及昂贵的治疗费用等因素，在临床上很难广泛应用。

2、近年来，利用外泌体作为药物载体来递送药物逐渐成为一种极具前景的方法。相比其他载体而言，外泌体具有低免疫原性、生物可降解性、低毒、封装内源性生物活性分子、对包载内容物保护作用强等特点。然而，经小鼠尾静脉注射的外泌体，其生物分布研究表明，外泌体在单核巨噬吞噬系统(mps)的器官(如肝和脾)中快速聚集，很少有外泌体被递送到心脏。因此，需要对外泌体进行改进，让它能更好的用于心肌梗死的治疗。另外，外泌体虽然具有生物安全性，但是其治疗效果还需改善。

技术实现思路

1、本发明公开了一种智能药物递送系统在制备治疗心梗药物中的应用，减弱单核巨噬细胞系统(mps)对外泌体的快速摄取，改善药物递送到心脏的效率，尤其是，本发明改善心功能、与心肌细胞亲和力提升，特别对治疗心梗的效果有明显提升。

2、本发明采用如下技术方案：

3、一种智能药物递送系统，其制备方法包括以下步骤，表面修饰靶向分子的外泌体负载分子药物，得到智能药物递送系统；或者负载分子药物的外泌体表面修饰靶向分子，得到智能药物递送系统。优选的，分子药物包括姜黄素；靶向分子包括多肽；外泌体为细胞外泌体，比如干细胞外泌体。

4、一种智能药物体系，为提高外泌体向心脏递送效率的体系，包括上述智能药物递送系统与抑制肝脾被动吸收制剂，比如网格蛋白(cltc)抑制剂。

5、一种治疗心梗的药物，活性成分为所述智能药物递送系统或智能药物体系。

6、本发明公开了上述智能药物递送系统或智能药物体系在制备心梗治疗药物中的应用；优选的，心梗为急性心肌梗死。

7、本发明公开了上述智能药物递送系统或智能药物体系在制备对缺血心脏具有优良靶向性药物中的应用，或者在制备降低靶向外泌体在肝脾聚集的药物中的应用。

8、本发明公开了上述智能药物递送系统或智能药物体系在制备与心肌细胞亲和力提升的药物中的应用。

9、本发明公开了上述智能药物递送系统或智能药物体系在制备改善心功能药物中的应用，尤其是在制备改善心梗后心功能药物中的应用。

10、本发明公开了上述智能药物递送系统或智能药物体系在制备心梗纤维化抑制剂中的应用。

11、本发明公开了上述智能药物递送系统或智能药物体系在制备缓解心肌过度氧化应激的药物中的应用。

12、本发明中，药物为液体，是溶液剂，具体的给药方式可采取尾静脉注射等。

13、本发明通过dope-peg-nhs将缺血心脏靶向肽（cstsmlkac）修饰到小鼠骨髓间充质干细胞外泌体膜上，分别采用透射电镜(tem)、纳米粒子跟踪分析(nta)、电泳光散射(els)、原子力显微镜等对修饰后外泌体进行表型鉴定；进一步利用靶向外泌体负载姜黄素作为一种智能药物递送系统。接下来构建小鼠心梗模型，尾静脉注射dir标记的靶向外泌体（exoctp）和无序肽外泌体（exoscr），通过活体成像系统（ivis）观察离体组织荧光强度；然后通过尾静脉注射dii标记的靶向外泌体和无序肽外泌体，通过组织切片荧光共定位观察细胞内吞外泌体情况。同时体外通过细胞与外泌体共孵育观察细胞与外泌体亲和力；小鼠心梗建立后尾静脉分别注射pbs、游离姜黄素（cur）、exoctp、cur@exoctp，观察小鼠心功能变化，并对心梗3天的小鼠心脏组织及血清检测，观察靶向外泌体对姜黄素抗氧化作用的加强能力。进一步的，在尾静脉注射cur@exoctp前预先注射一针负载了sicltc的外泌体来抑制cltc的表达，从而抑制肝脾巨噬细胞对cur@exoctp的大量吞噬，通过活体成像系统观察巨噬细胞吞噬作用被抑制后肝脾及心脏对dir标记的exoctp吸收情况；最后在小鼠心梗建立后注射负载了sicltc的外泌体来抑制cltc的表达，观察治疗性靶向外泌体对小鼠心功能变化。本发明智能药物体系可显著阻断mps在脾脏和肝脏的内吞功能，从而显著改善随后注射的治疗性外泌体在其他靶器官的体内分布。

技术特征：

1.一种智能药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，表面修饰靶向分子的外泌体负载分子药物，得到智能药物递送系统；或者负载分子药物的外泌体表面修饰靶向分子，得到智能药物递送系统。

2.根据权利要求1所述智能药物递送系统的制备方法，其特征在于，分子药物包括姜黄素；靶向分子包括多肽；外泌体为细胞外泌体。

3.根据权利要求1所述智能药物递送系统的制备方法制备的智能药物递送系统。

4.一种智能药物体系，其特征在于，包括权利要求3所述智能药物递送系统与抑制肝脾被动吸收制剂。

5.根据权利要求4所述智能药物体系，其特征在于，抑制肝脾被动吸收制剂为网格蛋白抑制剂。

6.权利要求3所述智能药物递送系统或权利要求4所述智能药物体系在制备提高外泌体向心脏递送效率的药物中的应用。

7.权利要求3所述智能药物递送系统或权利要求4所述智能药物体系在制备对缺血心脏具有优良靶向性药物中的应用；或者在制备改善心功能药物中的应用；或者在制备与心肌细胞亲和力提升的药物中的应用；或者在制备心梗纤维化抑制剂中的应用。

8.权利要求3所述智能药物递送系统或权利要求4所述智能药物体系在制备心梗治疗药物中的应用。

9.根据权利要求6至权利要求8任意一项所述的应用，其特征在于，药物为溶液剂。

10.一种治疗心梗的药物，其特征在于，活性成分为权利要求3所述智能药物递送系统或权利要求4所述智能药物体系。

技术总结
本发明公开了一种智能药物递送系统及其制备方法与应用，具体在治疗急性心梗药物中的应用，进一步的，智能药物递送系统与抑制肝脾被动吸收制剂构成智能药物体系。本发明智能药物体系可显著阻断MPS在脾脏和肝脏的内吞功能，从而显著改善随后注射的治疗性外泌体在其他靶器官的体内分布。

技术研发人员：沈振亚,陈维倩,陈明,陈一欢,沈晗,王胜楠
受保护的技术使用者：苏州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/5