负载血管生成素样蛋白3的水凝胶及其制备方法与应用

本发明属于生物医学材料工程，具体涉及一种负载血管生成素样蛋白3的水凝胶及其制备方法与应用。

背景技术：

1、糖尿病足溃疡是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，平均患病率为6.4％，在全球范围内，每30秒就有1例糖尿病患者因此而截肢。而对于糖尿病足下肢缺血的传统外科手术方法，虽然可直接打通堵塞血管，可迅速改善缺血状况，但是对糖尿病足多发的膝下病变效果差，再狭窄率高，且糖尿病高发的年老体弱患者，往往无法承受手术搭桥或血管介入治疗等刺激。而传统药物治疗方法，通过药物的血管扩张作用改善下肢缺血部位的侧支循环，但因为创面大，局部处于高糖环境，易感染和血栓形成，如何给药能维持局部有效药物浓度、药效，已经成为急需解决的临床问题。随着局部药物缓释技术的发展，如果将药物负载到可降解的高分子生物材料再涂到创面上，就可在创面局部形成稳定的药物控制释放体系，保证了药物的稳定、可控释放，达到治疗效果；同时随着生物材料的降解，载体无存留，具有安全性。因此，以高分子生物材料为载体承载药物的缓释、可控药物释放系统，是糖足治疗的一大方向。

2、血管生成素样蛋白3(angptl3)属于类血管生成素样蛋白家族成员，主要在肝脏中表达，由肝细胞产生并分泌入血。研究发现angptl3能够通过和内皮细胞表面整合素ανβ3结合，激活fak、mapk和akt信号转导通路，促进内皮细胞黏附、迁移等从而诱导血管形成；angptl3也可以抑制脂蛋白酯酶而调节甘油三酯代谢。因此，含有血管生成素样蛋白3的药物能够用于治疗糖尿病足溃疡。

3、然而，现有的负载血管生成素样蛋白3的药物一般为口服药物，不能进行注射，会因创面血供不足难以抵达伤口。现有的负载血管生成素样蛋白3的药物很难实现局部递送和按需同时释放。而且，现有的药物还存在生物相容性差等问题，不能适用于不同创面的伤口愈合。

技术实现思路

1、鉴于上述技术问题，本发明提供一种负载血管生成素样蛋白3的水凝胶及其制备方法与应用，以解决或至少缓解上述太阳能电池电极的制备工艺中存在的至少一个技术问题。

2、根据本发明的具体实施方式，第一方面，本发明提供一种负载血管生成素样蛋白3的水凝胶，所述水凝胶由聚合物、溶液和血管生成素样蛋白3配制而成。

3、可选地，所述负载血管生成素样蛋白3的水凝胶中所述血管生成素样蛋白3的质量百分比为0.0001％～0.001％。

4、可选地，所述负载血管生成素样蛋白3的水凝胶中所述血管生成素样蛋白3的质量百分比为0.0001％～0.0005％。

5、可选地，所述负载血管生成素样蛋白3的水凝胶中所述血管生成素样蛋白3的质量百分比为0.0001％。

6、可选地，所述聚合物包括聚乙二醇水凝胶体系或者改性聚乙二醇水凝胶体系中的一种。

7、可选地，所述聚合物包括氨基聚乙二醇、活性酯聚乙二醇和醛基聚乙二醇。

8、可选地，所述氨基聚乙二醇、活性酯聚乙二醇和醛基聚乙二醇的质量份数比为(7-8):(2-3):(5-6)。

9、可选地，所述溶液包括聚丁二酸丁二醇酯(pbs)缓冲液和生理盐水中的至少一种。

10、第二方面，本发明提供一种负载血管生成素样蛋白3的水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

11、将氨基聚乙二醇溶解于第一溶液中，形成第一组分；

12、将醛基聚乙二醇和活性酯聚乙二醇溶解于第二溶液中形成第二组分；

13、将血管生成素样蛋白3和所述第一组分混合形成混合物；

14、将所述混合物与所述第二组分混合得到所述负载血管生成素样蛋白3的水凝胶。

15、可选地，所述第一溶液包括(pbs)缓冲液和生理盐水中的至少一种。

16、可选地，所述第二溶液包括(pbs)缓冲液和生理盐水中的至少一种。

17、可选地，制备所述第一组分的原料中，所述氨基聚乙二醇和第一溶液的质量比为1:(5-6)；制备所述第二组分的原料中，所述醛基聚乙二醇、所述活性酯聚乙二醇和所述第二溶液的质量比为1:(2-3):(18-20)。

18、第三方面，本发明提供一种医学敷料，包括如前任一所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶以及如前任一所述制备方法得到的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶。

19、第四方面，本发明提供一种注射用药剂，包括如前任一所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶以及如前任一所述制备方法得到的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶。

20、第五方面，本发明提供如前任一所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶以及如前任一所述制备方法得到的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶在制备注射用药剂或医学敷料中的应用。

21、本发明实施例的上述方案与现有技术相比，至少具有以下有益效果：

22、(1)本发明的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶，能够注射使用，注射后在创面迅速成胶，稳定释放，解决了现有口服药物因创面血供不足难以抵达伤口的技术问题；而且本发明的负载血管生成素样蛋白3的药物能够实现局部递送和按需同时释放。

23、(2)本发明的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶的制备方法中，以peg-cho、peg-nhs、peg-nh2为组分，peg-cho、peg-nhs、peg-nh2能够在常温下迅速发生反应，反应过程中不放热也无毒性成分释放；而且得到的高分子聚合物具有良好的生物相容性，适用于不同创面的伤口愈合。

24、(3)通过在伤口出注射本发明中的angptl3水凝胶，可以促进糖尿病伤口的愈合，愈合效果优于单纯采用水凝胶，为糖尿病组溃疡的治疗提供了新的思路。

25、本发明的制备方法操作简单，所需的原材料易得，有望在生物医学工程材料领域得到广泛的应用。

技术特征：

1.一种负载血管生成素样蛋白3的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶由聚合物、溶液和血管生成素样蛋白3配制而成。

2.根据权利要求1所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶，其特征在于，所述负载血管生成素样蛋白3的水凝胶中所述血管生成素样蛋白3的质量百分比为0.0001％～0.001％。

3.根据权利要求1所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶，其特征在于，所述聚合物包括聚乙二醇水凝胶体系或者改性聚乙二醇水凝胶体系中的一种。

4.根据权利要求3所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶，其特征在于，所述聚合物包括氨基聚乙二醇、活性酯聚乙二醇和醛基聚乙二醇。

5.根据权利要求4所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶，其特征在于，所述氨基聚乙二醇、活性酯聚乙二醇和醛基聚乙二醇的质量份数比为(7-8):(2-3):(5-6)。

6.根据权利要求1-5任一项所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶，其特征在于，所述溶液包括聚丁二酸丁二醇酯(pbs)缓冲液和生理盐水中的至少一种。

7.一种负载血管生成素样蛋白3的水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述第一溶液和/或第二溶液包括(pbs)缓冲液和生理盐水中的至少一种。

9.根据权利要求7所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶的制备方法，其特征在于，制备所述第一组分的原料中，所述氨基聚乙二醇和第一溶液的质量比为1:(5-6)；制备所述第二组分的原料中，所述醛基聚乙二醇、所述活性酯聚乙二醇和所述第二溶液的质量比为1:(2-3):(18-20)。

10.一种医学敷料，其特征在于，包括权利要求1-6任一所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶以及权利要求7-9任一所述制备方法得到的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶。

11.一种注射用药剂，其特征在于，包括权利要求1-6任一所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶以及权利要求7-9任一所述制备方法得到的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶。

12.权利要求1-6任一所述的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶以及权利要求7-9任一所述制备方法得到的负载血管生成素样蛋白3的水凝胶在制备注射用药剂或医学敷料中的应用。

技术总结
本发明提供负载血管生成素样蛋白3的水凝胶，由聚合物、溶液和血管生成素样蛋白3配制而成。本发明还提供所述水凝胶的制备方法、医学敷料、注射用药剂以及所述水凝胶在制备注射用药剂或医学敷料中的应用。本发明的水凝胶可注射，注射后在创面迅速成胶，稳定释放，能够实现局部递送和按需同时释放。本发明的水凝胶的制备方法中，组分能够在常温下发生反应，反应过程不放热也无毒性成分释放，适用于不同创面的伤口愈合。解决现有含血管生成素样蛋白3的药物不能注射，会因创面血供不足难以抵达伤口，且很难实现局部递送和按需同时释放，及不能适用于不同创面的伤口愈合的问题。

技术研发人员：纪智礼,沈红,许永崧,杨龙艳,柯静,董家乐
受保护的技术使用者：首都医科大学附属北京潞河医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22