一种注射用维库溴铵冻干剂及其生产工艺的制作方法

本发明涉及一种注射用维库溴铵冻干剂及其生产工艺，属于医药。

背景技术：

1、维库溴铵，化学名称为溴化1-[3α,17β-二乙酰氧基-2-β(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶，是一种全麻醉辅助用药，能够促进骨骼肌肉松。现有的维库溴铵剂型主要为注射液和冻干粉针剂，维库溴铵注射液由于维库溴铵的物理和化学稳定性差，长期存放会导致药品质量下降，产品稳定差；现有的维库溴铵冻干粉针剂虽然提高了维库溴铵剂型的稳定性，但是需要加入强酸来增加维库溴铵的溶解性，其溶解后的制剂呈酸性，对血管造成严重刺激，引发注射疼痛，而且研究表明：静脉注射疼痛与注射液ph有关，适当提高注射液的ph有利于减轻注射疼痛。

2、中国专利cn201310489082.6公开了注射用维库溴铵冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂是由维库溴铵、甘露醇、乳糖、海藻糖、枸橼酸、磷酸氢二钠制成的，但是原料种类较多，生产成本较高，另外由于人的体质不同，使用乳糖，会引起严重的乳糖不耐受症，还有冻干粉针剂溶解后的ph在3.8～4.2，易引发注射疼痛；cn201410102893.0公开了一种注射用维库溴铵药物组合物及其制备方法，该药物组合物由维库溴铵、枸橼酸和磷酸氢二钠组成，虽然未使用氨基酸、乳糖等，但是该药物组合物溶解后的ph也在3.8～4.2，易引发注射疼痛。

技术实现思路

1、至少针对上述现有技术存在的一个问题，本发明提供一种注射用维库溴铵冻干剂及其生产工艺，该注射用维库溴铵冻干剂以维库溴铵、柠檬酸、磷酸氢二钠、甘露醇、聚维酮为原料，降低原料种类及成本，避免乳糖不耐受症的现象，同时该冻干剂溶液呈中性，能够减轻注射疼痛；其生产工艺保证冻干剂的外观饱满、质地疏松多孔、复溶迅速并澄清，同时提高冻干剂的稳定性。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种注射用维库溴铵冻干剂，由以下原料及重量份组成：维库溴铵3～5份、柠檬酸0.21～1.35份、磷酸氢二钠7.9～9.3份、甘露醇10.5～13.2份、聚维酮k30 8.5～12.8份，其中每单位制剂的药物以维库溴铵3～5mg计算。

3、优选地，该注射用维库溴铵冻干剂由以下原料及重量份组成：维库溴铵4份、柠檬酸0.7份、磷酸氢二钠8.7份、甘露醇12.5份、聚维酮k30 11.3份，其中每单位制剂的药物以维库溴铵4mg计算。

4、优选地，该注射用维库溴铵冻干剂由以下原料及重量份组成：维库溴铵5份、柠檬酸0.32份、磷酸氢二钠9.2份、甘露醇11.8份、聚维酮k30 12.2份，其中每单位制剂的药物以维库溴铵5mg计算。

5、优选地，该注射用维库溴铵冻干剂通过以下步骤生产得到：在以每单位制剂的维库溴铵3～5mg对应1ml注射用水计算的注射用水中，先加入聚维酮k30、甘露醇溶解，再加入柠檬酸、磷酸氢二钠溶解，再加入维库溴铵，补全注射用水后调节ph至中性，再用针剂用活性炭处理，后脱碳过滤，滤液补加注射用水至全量，再并按1ml注射用水进行分装，后分阶段冷冻干燥；包装。

6、优选地，该注射用维库溴铵冻干剂的生产工艺，具有包括以下步骤：

7、(1)注射用水的全量按照以每单位制剂的药物以维库溴铵3～5mg对应1ml注射用水计算；

8、(2)先取80％的注射用水，加入聚维酮k30、甘露醇搅拌至完全溶解；

9、(3)再加入柠檬酸、磷酸氢二钠搅拌至完全溶解；

10、(4)再加入维库溴铵搅拌至完全溶解，补加注射用水至全量，并调节ph至中性；

11、(5)加入注射用水的0.05％(w/w)的针剂用活性炭，搅拌处理25min，后脱碳过滤，收集滤液并补加注射用水至全量，混合均匀，后按照1ml注射用水计算分装于西林瓶中；

12、(6)再进行冷冻干燥：先快速降温0℃后保持0.5h，再缓慢降温至-45℃后在真空5～8pa下保持2～3h，再逐渐升温至-18℃进行第一阶段冷冻干燥处理，再逐渐升温至0℃进行第二阶段冷冻干燥处理，再逐渐升温至20～25℃进行第三阶段冷冻干燥处理，得到注射用维库溴铵冻干粉针剂；

13、(7)后加铝塑盖，灭菌，轧盖，常温保存。

14、优选地，步骤(4)中，ph调节选用氢氧化钠溶液。

15、优选地，ph值为6.8～7.5。

16、优选地，步骤(6)中，第一阶段冷冻干燥处理条件：温度-18℃，真空18～20pa，时间3～4h。

17、优选地，步骤(6)中，第二阶段冷冻干燥处理条件：温度0℃，真空30～32pa，时间2～3h。

18、优选地，步骤(6)中，第三阶段冷冻干燥处理条件：温度20～25℃，真空40～42pa，时间1～2h。

19、优选地，步骤(6)中，快速降温的速率为2～2.5℃/min。

20、优选地，步骤(6)中，缓慢降温的速率为2～2.5℃/h。

21、优选地，步骤(6)中，逐渐升温的速率为0.1～0.2℃/min。

22、本发明的有益效果：本发明注射用维库溴铵冻干剂以维库溴铵、柠檬酸、磷酸氢二钠、甘露醇、聚维酮为原料，避免乳糖不耐受症的现象，同时该冻干剂溶液呈中性，能够减轻注射疼痛；本发明注射用维库溴铵冻干剂的生产工艺保证冻干剂的外观饱满、质地疏松多孔、复溶迅速并澄清，同时提高冻干剂的稳定性；本发明注射用维库溴铵冻干剂的原料种类及成本降低，更适合工业化生产。

技术特征：

1.一种注射用维库溴铵冻干剂，其特征在于，由以下原料及重量份组成：维库溴铵3～5份、柠檬酸0.21～1.35份、磷酸氢二钠7.9～9.3份、甘露醇10.5～13.2份、聚维酮k30 8.5～12.8份，其中每单位制剂的药物以维库溴铵3～5mg计算；

2.根据权利要求1所述的一种注射用维库溴铵冻干剂，其特征在于，所述注射用维库溴铵冻干剂由以下原料及重量份组成：维库溴铵4份、柠檬酸0.7份、磷酸氢二钠8.7份、甘露醇12.5份、聚维酮k30 11.3份，其中每单位制剂的药物以维库溴铵4mg计算。

3.根据权利要求1所述的一种注射用维库溴铵冻干剂，其特征在于，所述注射用维库溴铵冻干剂由以下原料及重量份组成：维库溴铵5份、柠檬酸0.32份、磷酸氢二钠9.2份、甘露醇11.8份、聚维酮k30 12.2份，其中每单位制剂的药物以维库溴铵5mg计算。

4.一种权利要求1至3任一项所述的注射用维库溴铵冻干剂的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的一种注射用维库溴铵冻干剂的生产工艺，其特征在于，所述ph值为6.8～7.5。

6.根据权利要求4所述的一种注射用维库溴铵冻干剂的生产工艺，其特征在于，步骤(6)中，第一阶段冷冻干燥处理条件：温度-18℃，真空18～20pa，时间3～4h。

7.根据权利要求4所述的一种注射用维库溴铵冻干剂的生产工艺，其特征在于，步骤(6)中，第二阶段冷冻干燥处理条件：温度0℃，真空30～32pa，

8.根据权利要求4所述的一种注射用维库溴铵冻干剂的生产工艺，其特征在于，步骤(6)中，第三阶段冷冻干燥处理条件：温度20～25℃，真空40～42pa，时间1～2h。

9.根据权利要求4所述的一种注射用维库溴铵冻干剂的生产工艺，其特征在于，步骤(6)中，快速降温的速率为2～2.5℃/min；缓慢降温的速率为2～2.5℃/h。

10.根据权利要求4所述的一种注射用维库溴铵冻干剂的生产工艺，其特征在于，步骤(6)中，逐渐升温的速率为0.1～0.2℃/min。

技术总结
本发明公开了一种注射用维库溴铵冻干剂及其生产工艺，由以下原料及重量份组成：维库溴铵3～5份、柠檬酸0.21～1.35份、磷酸氢二钠7.9～9.3份、甘露醇10.5～13.2份、聚维酮K30 8.5～12.8份，其中每单位制剂的药物以维库溴铵3～5mg计算；通过向注射用水先加入聚维酮K30、甘露醇溶解，再加入柠檬酸、磷酸氢二钠溶解，再加入维库溴铵，补全注射用水后调节pH至中性，再用针剂用活性炭处理，后脱碳过滤，滤液补加注射用水至全量，分装后分阶段冷冻干燥获得。本发明的注射用维库溴铵冻干剂溶液呈中性，能够减轻注射疼痛，且稳定性好。

技术研发人员：马晶,窦文轩,潘爱梅,王苏,沈飞
受保护的技术使用者：南京新百药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15