岩豆素在制备治疗谵妄相关认知障碍药物中的应用

本发明涉及生物医药，特别涉及岩豆素在预防和/或治疗谵妄相关认知障碍药物中的应用。

背景技术：

1、认知障碍(cognitive disorder)是指个体在思维、记忆、学习、理解、集中注意力和决策等认知能力方面的下降或受损。认知障碍影响个体对信息的处理和获取，并且可能对日常功能和生活产生负面影响。根据世界卫生组织(who)的数据，全球约有5％至8％的65岁及以上人口患有中重度认知障碍。认知障碍对个体的日常生活功能、独立性和社交互动能力产生重大影响。认知障碍可以由多种原因导致，包括谵妄、阿尔茨海默病，帕金森病，脑血管性疾病等。认知障碍与一些风险因素有关，例如高血压、心血管疾病、糖尿病、肥胖、抽烟、缺乏运动、低教育水平和遗传因素等。鉴于认知障碍的病因多样且多因素，其发病机制可能涉及多种神经生物学机制，包括神经炎症、大脑能量代谢改变、脑血管功能障碍、神经递质紊乱和神经网络连接性减弱等。

2、谵妄(delirium)，又名急性脑综合征，是一种严重的神经精神综合征，以急性认知和注意力缺陷为主要特征。重症患者的患病率可高达60–80％。谵妄与住院时间的延长、认知和运动功能的障碍和死亡率增加有关。谵妄的风险因素包括急性内科疾病(例如败血症和肝功能衰竭)、外伤(例如骨折和严重烧伤)、手术和药物(例如苯二氮卓类、抗组胺药和阿片类药物)。研发治疗疾病(如谵妄)相关认知障碍的药物具有重要临床价值。

3、岩豆素(lysionotin，式1)是一种天然的黄酮类化合物，主要来源于苦苣苔科的吊石苣苔草本植物。该化合物是黄酮家族的一个三甲氧基成员。研究已揭示岩豆素的多种药理效应，包括抗菌、抗炎、抗高血压和清除自由基等。在肺部疾病的干预中，岩豆素已被广泛用于与其他药物或草药的联合治疗。在抗菌方面，岩豆素已被证明可以通过抑制金黄色葡萄球菌产生的α-毒素来发挥作用。此外，该化合物还在大鼠模型中显示出抗炎疗效，特别是在角叉菜胶诱导的足肿胀模型中。值得注意的是，尽管已发现岩豆素的部分疾病干预作用，但其在治疗认知障碍方面的潜力尚未得到充分研究。

4、

5、核受体超家族是一组配体依赖的转录因子，它们在多种生理过程中发挥重要调控作用。视黄醇相关孤儿受体(rors)是这一超家族的一个重要亚家族，由rorα、rorβ和rorγ三个成员组成。这些受体通过与特定的ror反应元件(rore)结合来调控靶基因的启动子活性，其中rore由一个核心基序aggtca和一个前置的5-bp a/t富含序列组成。rors不仅可以与特定的共抑制因子和共激活因子相互作用来实现细胞和基因特异性的调控，从而调节下游基因的表达和功能。在ror亚家族中，rorα和rorγ在各组织中具有广泛的表达模式，包括小脑、肝脏、胸腺、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织和肾脏。其中rorγ在胸腺中的表达较高，在免疫调节中起重要作用。相比之下，rorβ主要表达在中枢神经系统的特定区域，如视网膜和松果体。

6、e4bp4(nfil3)是rors的直接靶标，参与多种生理过程，包括生物钟的转录控制、神经元的生长和存活、成骨细胞的功能以及排卵的调节。在谵妄的病理生理学方面，e4bp4显示出关键的调节作用。小鼠海马中的e4bp4的缺失会加重认知障碍，同时增加认知障碍相关的关键酶mapk1及mapk3的表达。e4bp4通过直接结合到认知障碍相关基因(mapk1及mapk3)启动子上的d-box反应元件，从而在转录水平上调节谵妄后的认知障碍。综上所述，e4bp4不仅在免疫调节和多种生理过程中起关键作用，还是认知障碍的重要调节因子。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用。

2、本发明的目的通过如下技术方案实现：

3、岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用。

4、进一步地，所述的认知障碍包括但不限于谵妄、神经退行性疾病和脑血管疾病造成的认知障碍。

5、进一步地，所述的应用为岩豆素在制备治疗和/或预防谵妄相关认知障碍药物中的应用。

6、进一步地，所述的岩豆素具有调节认知障碍调控因子表达的作用。

7、更进一步地，所述的调控因子包括负调控因子e4bp4、正调控因子mapk1和mapk3。

8、进一步地，所述的岩豆素通过激活核受体rorα和rorγ上调负调控因子e4bp4表达，下调正调控因子mapk1和mapk3表达。

9、进一步地，所述的岩豆素在药物中的质量百分含量为0.01～99.5％。

10、上述应用中，所述的石吊兰素还包括石吊兰素药学上可接受的无机酸盐或有机酸盐，包括但不仅限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐或酒石酸盐。

11、上述应用中，药物的可用剂型包括各种口服和注射剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、粉针剂、丸剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、喷雾剂、贴剂或舌下片剂。

12、上述应用中，药物还可以包括药学上可接受的各种辅料/赋型剂，包括但不限于包衣材料、溶剂、增溶剂、粘合剂、稳定剂、抗氧化剂、ph调节剂、矫味剂等，特别优选用于口服剂型的各种辅料/赋型剂。

13、上述应用中，药物可以包含其他具有预防和/或治疗认知障碍的中西药药物，或者与手术等治疗手段联合使用。

14、上述应用中，所述的石吊兰素的结构式如式1所示：

15、

16、本发明使用了lps合并咪达唑仑诱导的谵妄动物模型。苯二氮卓类药物(咪达唑仑)会改变人类的睡眠模式并增加谵妄的风险，而炎症也会诱发谵妄的发生。使用咪达唑仑或lps可以使小鼠表现为认知功能、运动活动和记忆功能显着降低，表现出与人类相似的谵妄样表型。因此，此模型符合当前人类谵妄的现象学模型。

17、本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

18、在本发明中，岩豆素灌胃给药对药物诱导的谵妄小鼠模型显示显著的改善认知作用，与溶剂组比较，岩豆素可以显著减轻认知功能障碍。体外实验表明，岩豆素可以激活核受体rorα和rorγ，上调其靶基因e4bp4的表达，进而抑制认知障碍相关基因mapk1和mapk3，调节认知功能障碍。综上，岩豆素通过rorα/γ-e4bp4-mapk1/3通路发挥改善谵妄的作用。

19、此外，岩豆素与其他谵妄药物相结合时，展现出良好的兼容性。

20、岩豆素是一种天然成分，源于植物如石吊兰。其生产成本优势明显，且具有出色的安全性。

技术特征：

1.岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用，其特征在于：

3.根据权利要求1所述的岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用，其特征在于：

4.根据权利要求1-3任一项所述的岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用，其特征在于：

5.根据权利要求4所述的岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用，其特征在于：

6.根据权利要求5所述的岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用，其特征在于：

7.根据权利要求1-3任一项所述的岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用，其特征在于：

8.根据权利要求1-3任一项所述的岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用，其特征在于：

9.根据权利要求1-3任一项所述的岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用，其特征在于：

10.根据权利要求1-3任一项所述的岩豆素在制备治疗和/或预防认知障碍药物中的应用，其特征在于：

技术总结
本发明公开了岩豆素在制备治疗谵妄相关认知障碍药物中的应用。本发明首次发现岩豆素灌胃给药对药物诱导的谵妄小鼠模型显示显著的改善认知作用，与溶剂组比较，岩豆素可以显著减轻认知功能障碍。体外实验表明，岩豆素可以激活核受体RORα和RORγ，上调其靶基因E4BP4的表达，进而抑制认知障碍相关基因Mapk1和Mapk3，调节认知功能障碍。综上，岩豆素通过RORα/γ‑E4BP4‑Mapk1/3通路发挥改善谵妄的作用。此外，岩豆素与其他谵妄药物相结合时，展现出良好的兼容性。岩豆素是一种天然成分，其生产成本优势明显，且具有出色的安全性。

技术研发人员：吴宝剑,王帅,杨熠,卢丹逸
受保护的技术使用者：广州中医药大学(广州中医药研究院)
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1