一种可注射原位凝聚栓塞剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种凝胶及其制备方法，尤其涉及一种可注射原位凝聚栓塞剂及其制备方法。

背景技术：

1、导管栓塞剂用于治疗血管畸形和缺陷，控制血液的流动方向，选择性地阻断组织的血液供应。液体形成的栓塞剂已临床应用于闭塞动静脉畸形和动脉瘤、控制胃肠道或创伤性出血、治疗术后的静脉曲张、富血性肿瘤封堵等栓塞术。现阶段，液体栓塞剂主要有氰基丙烯酸酯胶水、乙烯-乙烯醇共聚物溶液等。氰基丙烯酸酯单体与血液中的水和蛋白氨基酸类物质接触会迅速固化粘连堵住血管，但其不可控制且在输送时有可能会导致导管端口堵住闭塞，造成输送困难，甚至出现导管无法取出的粘管现象，且其固化本身为化学反应，会放热造成靶血管痉挛。乙烯-乙烯醇共聚物溶液通常溶解在含有dmso溶液中，在注射过程中容易聚合结块，降低了凝固和定向控制的可预测性。而且dmso具有毒性，只能少量利用，限制了该聚合物溶液的应用。而固体栓塞剂如微球等容易发生不可控的输送，血管内靶向性较差。将栓塞剂精准的输送到病变部位以及实现理想化预期闭塞效果仍是一项具有挑战性的临床工作。

2、由上可见，以上导管栓塞剂的种种局限性限制了它们的发展与应用，因此，要研究开发出一种可注射原位凝聚且无毒的复合液体栓塞剂，具有重要的意义。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供一种可注射原位凝聚栓塞剂及其制备方法，能够结合输送导管精准地可控释放，实现原位聚合成凝胶且无毒，从而实现腔道栓塞封堵的目的。

2、本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种可注射原位凝聚栓塞剂，包括至少一种聚阳离子电解质、至少一种聚阴离子电解质、阴阳离子反离子以及造影剂；所述聚阳离子电解质为含有一个或多个胍基侧链的合成聚合物，所述聚阴离子电解质为天然的聚合物糖胺聚糖，所述聚阳离子电解质与聚阴离子电解质的正负电荷比为4:1-1:4；所述阴阳离子反离子为盐溶液，盐离子浓度范围在0.5m-3.0m之间。

3、进一步地，所述聚阳离子电解质为胍基聚合物，所述聚阳离子电解质的浓度为5mg/ml-200mg/ml。

4、进一步地，所述聚阴离子为硫酸软骨素，肝素，硫酸肝素，硫酸皮聚糖，硫酸角质素或透明质酸，所述聚阴离子电解质的浓度为5mg/ml-200mg/ml。

5、进一步地，所述造影剂为碘类化合物或者金属及其化合物。

6、进一步地，所述造影剂为钽、二氧化钽、五氧化二钽或者金粉末颗粒，其粒径范围为0.5μm-100μm，浓度为10wt％-80wt％。

7、进一步地，所述盐溶液为nacl溶液、醋酸钠和碳酸钠中的一种或其组合。

8、进一步地，各组分复合后凝聚液的ph值为7.0-12.0。

9、本发明为解决上述技术问题还提供一种上述可注射原位凝聚栓塞剂的制备方法，其中，包括如下步骤：s1)采用纯化水或盐溶液作为溶剂配制聚阳离子溶液；s2)采用纯化水或盐溶液作为溶剂配制聚阴离子溶液；s3)在聚阳离子溶液或聚阴离子溶液加入造影剂；s4)再将聚阳离子溶液或聚阴离子溶液混合，控制混合后显影剂的最终浓度为10wt％-80wt％，聚阳离子浓度为5mg/ml-90mg/ml，聚阴离子浓度为5mg/ml-80mg/ml；s5)最后静置形成致密的粘稠液体，分离凝聚液相得到用作可注射的原位固化复合凝聚液。

10、进一步地，所述步骤s4控制混合后的盐离子浓度范围在0.5m-2.0m之间，聚阳离子浓度为10mg/ml-75mg/ml，聚阴离子浓度为5mg/ml-60mg/ml。

11、进一步地，所述步骤s5的静置时间为1h-12h，静置温度为20-25℃。

12、本发明对比现有技术有如下的有益效果：本发明提供的可注射原位凝聚栓塞剂及其制备方法，在高离子强度下，水凝胶栓塞剂是可注射的液体，可以通过细长的微导管输送，到达体内时，复合凝聚液的高离子浓度会逐渐趋于血液离子浓度，两者的盐浓度平衡，聚电解质络合物会固化形成粘弹性凝胶体，形成栓子；添加造影剂用于辐射不透光。具体优点如下：(1)该复合凝聚液可以原位凝固聚合，形成较为牢固的水凝胶结构，属于即用型材料，临床医生在手术台边准备时间少于1min。(2)该复合凝聚液通过静电作用机制能够在输送后迅速凝固，不会发生与其他液体栓塞剂相关的聚合或沉淀等现象。(3)该复合凝聚液析出物为无机盐，可迅速融入人体，无dmso等毒性问题，也无氰基丙烯酸酯聚合的放热问题。(4)该复合凝聚液可以阻止小微血管的流向和大型肿瘤向血管转移，实现肿瘤去血管化。(5)该复合凝聚液属于水基低粘度聚合物溶液，有较好的远端穿透和填充能力，可以使用标准微导管进行输送，甚至可以使用非常小的微导管进行递送，注射可控，无需特殊解决方案。

技术特征：

1.一种可注射原位凝聚栓塞剂，其特征在于，包括至少一种聚阳离子电解质、至少一种聚阴离子电解质、阴阳离子反离子以及造影剂；

2.如权利要求1所述的可注射原位凝聚栓塞剂，其特征在于，所述聚阳离子电解质为胍基聚合物，所述聚阳离子电解质的浓度为5mg/ml-200mg/ml。

3.如权利要求1所述的可注射原位凝聚栓塞剂，其特征在于，所述聚阴离子为硫酸软骨素，肝素，硫酸肝素，硫酸皮聚糖，硫酸角质素或透明质酸，所述聚阴离子电解质的浓度为5mg/ml-200mg/ml。

4.如权利要求1所述的可注射原位凝聚栓塞剂，其特征在于，所述造影剂为碘类化合物或者金属及其化合物。

5.如权利要求4所述的可注射原位凝聚栓塞剂，其特征在于，所述造影剂为钽、二氧化钽、五氧化二钽或者金粉末颗粒，其粒径范围为0.5μm-100μm，浓度为10wt％-80wt％。

6.如权利要求1所述的可注射原位凝聚栓塞剂，其特征在于，所述盐溶液为nacl溶液、醋酸钠和碳酸钠中的一种或其组合。

7.如权利要求1所述的可注射原位凝聚栓塞剂，其特征在于，各组分复合后凝聚液的ph值为7.0-9.0。

8.一种如权利要求1所述的可注射原位凝聚栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

9.如权利要求8所述的可注射原位凝聚栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述步骤s4控制混合后的盐离子浓度范围在0.5m-2.0m之间，聚阳离子浓度为10mg/ml-75mg/ml，聚阴离子浓度为5mg/ml-60mg/ml。

10.如权利要求8所述的可注射原位凝聚栓塞剂的制备方法，其特征在于，所述步骤s5的静置时间为1h-12h，静置温度为20-25℃。

技术总结
本发明公开了一种可注射原位凝聚栓塞剂及其制备方法，所述可注射原位凝聚栓塞剂包括至少一种聚阳离子电解质、至少一种聚阴离子电解质、阴阳离子反离子以及造影剂；所述聚阳离子电解质为含有一个或多个胍基侧链的合成聚合物，所述聚阴离子电解质为天然的聚合物糖胺聚糖，所述聚阳离子电解质与聚阴离子电解质的正负电荷比为4:1‑1:4；所述阴阳离子反离子为盐溶液，盐离子浓度范围在0.5M‑3.0M之间。本发明提供的可注射原位凝聚栓塞剂，能够结合输送导管精准地可控释放，实现原位聚合成凝胶且无毒，从而实现腔道栓塞封堵的目的。

技术研发人员：李露,张玉成,黄裕杰,张妮
受保护的技术使用者：上海恩盛医疗科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22