蛋氨酸在制备治疗细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂中的应用

本发明涉及一种蛋氨酸在制备治疗细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂中的应用，属于医药。

背景技术：

1、细菌耐药性的流行和传播已成为一场重大的全球公共卫生危机，严重加剧了医疗系统的经济负担，威胁着人类健康。据who预测，如果不加以控制，到2050年全球由抗微生物耐药细菌感染引起的死亡人数将达每年1000万人。如今，替加环素被认为是治疗产碳青霉烯多重耐药肠杆菌cre和其他多种耐药革兰氏阴性菌所致严重感染的最后一道防线。机制上，替加环素是一种抑菌类抗生素，进入细菌后，可逆性地与核糖体30s亚基中的16s rrna结合，阻碍trna进入a位点，最终抑制蛋白质合成中的转录与翻译过程。目前认为替加环素耐药机制主要有4种：外排泵过表达；细胞膜孔蛋白突变；核糖体保护和降解酶机制。其中，质粒介导的tet(x4)基因的表达产物属于降解酶机制的核心成员，其编码的tet(x4)能够催化替加环素的选择性羟基化，进而削弱抗生素活性。虽然替加环素是一种人医专用的抗生素，但是该类抗生素家族的其他成员——土霉素、金霉素却是动物临床使用量最为广泛的一类抗生素，这就使得对替加环素交叉耐药的基因在动物源细菌中不断地富集与转移。2019年，我国首次报道了全国范围内动物源细菌中出现了质粒介导的高水平耐药基因tet(x3/x4)，其不仅能够对替加环素产生耐药，也可以对四环素及其他四环素类衍生物产生高水平耐药。携带的tet(x3/x4)基因及其变体已经通过种内和种间的水平基因转移在我国广泛传播，在动物源和食品源细菌中的平均检出率为6.9％，其中某些地区猪源大肠杆菌的检出率高达66.7％，是人医临床tet(x4)检出率(0.07％)的98倍。为了克服tet(x)阳性病原菌，迫切需要研发新的治疗策略。目前新药的研发越来越难，自21世纪以来，只有20余种抗生素进入临床应用。新抗生素使用后，细菌很快产生耐药性，因此该策略在一定程度上控制耐药菌的同时，也在选择耐药谱宽且耐药能力强的多重耐药菌，甚至超级耐药菌。在这样的背景下，提高现有抗生素抗菌作用的增敏策略成为必然选择。多项研究表明，细菌应答抗菌药物是一种整体而非局部的反应，细菌庞大的代谢网络与抗生素有效性密切相关，基于此，利用代谢重编程方法增强现有抗生素的有效性成为一种颇具潜力抗菌策略。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的第一目的是提供了一种蛋氨酸或其可接受的盐在制备治疗细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂中的应用。本发明的第二目的是提供了一种治疗细菌感染性疾病的药物组合物。

2、技术方案：本发明的一种蛋氨酸或其可接受的盐在制备治疗细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂中的应用。

3、进一步地，所述蛋氨酸的分子式为c5hno2s。

4、进一步地，所述蛋氨酸为l-蛋氨酸。

5、l-蛋氨酸作为一种必需氨基酸，其补充本身对宿主有一定的益处，如修复肝细胞损伤，促进肝细胞再生等作用。本发明将l-蛋氨酸联合替加环素使用可以提高耐药菌对抗生素的敏感性。

6、进一步地，所述细菌为tet(x)阳性病原菌。

7、进一步地，所述tet(x)阳性病原菌为携带有tet(x4)、tet(x6)、tet(x10.2)、tet(x12.3)、tet(x10.2+x12.3)、tet(x15)或tet(x16)基因的耐药菌。

8、进一步地，所述细菌为e.coli dh5α(puc19-tet(x))、e.coli b3-1 tet(x4)或k.pneumoniae 585-1tet(x4)中的一种或多种。

9、进一步地，所述抗生素为甘氨酰环素类抗菌药物替加环素。

10、进一步地，所述细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂的剂型为冻干粉针剂型、注射剂型。蛋氨酸补充剂的剂型为胶囊、片剂、注射剂。

11、本发明的一种治疗细菌感染性疾病的药物组合物，所述药物组合物包括l-蛋氨酸或其可接受的复方盐和替加环素。

12、进一步地，所述l-蛋氨酸的终浓度为5～40mm。

13、进一步地，所述替加环素的终浓度为8～32μg/ml(1/2mic)。

14、进一步地，所述l-蛋氨酸和替加环素质量比为90～180:1。

15、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下突出的显著优点：本发明首次公开了l-蛋氨酸在联合抗生素替加环素使用时在体内外均有较强的抗tet(x)阳性病原菌效果，具体表现为可有效降低耐药菌的细菌量；用于治疗e.coli b3-1 tet(x4)感染的疾病时，联合用药可以显著提高大蜡螟的存活率，同时降低大鼠皮肤伤口中病原菌的载量，促进伤口的愈合速度。用于治疗k.pneumoniae 585-1tet(x4)肺部感染的疾病时，联合用药可以显著降低病原菌在小鼠肺部的定植量，降低机体的炎症水平。目前的研究发现，l-蛋氨酸联合替加环素使用可以提高耐药菌对抗生素的敏感性。该发现为新型耐药防控策略的开发提供了新视角，也为日益严重的tet(x)阳性菌感染的防控提供了新方法。

技术特征：

1.一种蛋氨酸或其可接受的盐在制备治疗细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述蛋氨酸为l-蛋氨酸。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细菌为tet(x)阳性病原菌。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述tet(x)阳性病原菌为携带有tet(x4)、tet(x6)、tet(x10.2)、tet(x12.3)、tet(x10.2+x12.3)、tet(x15)或tet(x16)基因的耐药菌。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细菌为e.coli dh5α(puc19-tet(x))、e.coli b3-1 tet(x4)或k.pneumoniae 585-1tet(x4)中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗生素为甘氨酰环素类抗菌药物替加环素。

7.一种治疗细菌感染性疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括l-蛋氨酸或其可接受的复方盐和替加环素。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述l-蛋氨酸的终浓度为5～40mm。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述替加环素的终浓度为8～32μg/ml。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述l-蛋氨酸和替加环素质量比为90～180:1。

技术总结
本发明公开了一种蛋氨酸或其可接受的盐在制备治疗细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂中的应用。所述蛋氨酸为L‑蛋氨酸。本发明首次公开了L‑蛋氨酸在联合抗生素替加环素使用时在体内外均有较强的抗tet(X)阳性病原菌效果，具体表现为可有效降低耐药菌的细菌量；用于治疗tet(X4)阳性菌感染的疾病时，联合用药可以显著提高大蜡螟的存活率，同时降低大鼠皮肤伤口中的病原菌载量，促进伤口的愈合速度。用于治疗肺炎克雷伯菌引起的肺部感染的疾病时，联合用药可以显著降低病原菌在小鼠肺部的定植量，降低机体的炎症水平。本发明为新型耐药防控策略的开发提供了新视角，也为日益严重的tet(X)阳性菌感染的防控提供了新方法。

技术研发人员：刘源,王志强,房丹,徐天祺,李富磊
受保护的技术使用者：扬州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/24