一种艾多沙班组合物的制作方法

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种艾多沙班组合物。

背景技术：

1、n1-（5-氯吡啶-2-基）-n2-（（1s，2r，4s）-4-[（二甲氨基）羰基]-2-{[（5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基{环己基）乙二胺俗名依度沙班（edoxaban）。在凝血级联反应中，依多沙班选择性地、可逆地和直接激活活化的凝血因子x（fxa），其作用是从凝血酶原产生凝血酶，并通过促进纤维蛋白形成形成血栓。通过抑制它，表现出血栓形成的抑制作用。

2、口服液体制剂具有适当的流动性，吞咽能力低的患者可以轻松服用，便携性佳，并且可以调节给药剂量。此外，其组成中的甜味剂能掩盖药物的苦味，因此它们是适合儿童的剂型。

3、专利wo2020004456a1公布了一种edoxaban的颗粒剂的制备方式：

4、双颗粒法：含药颗粒：（a）edoxaban或其药学上可接受的盐，（b）d -甘露醇（3%-10%），（c）预胶化淀粉（1%-5%），（d）交联聚维酮（0.3%-3%），（e）羟丙基纤维素（0.1%-1%）。不含药颗粒：（a）d -甘露醇（80%-90%），（b）羧甲基纤维素钠（1%-5%）。添加剂的种类可以是：粘合剂，润滑剂，包衣粉，增塑剂，着色剂，调味剂，甜味剂，香精，助流剂，表面活性剂。

5、制粒方式优选流化床造粒和高速搅拌制粒。该方法制备的颗粒，在溶出介质为：ph6.0的磷酸盐缓冲液，溶出介质为桨法50rpm的条件下，30min溶出率＞85%。

6、该专利公布的工艺存在以下缺点：（1）流化床造粒，edoxaban与其他辅料参与含药颗粒的制粒，有溶剂参与并且需要加热，有杂质增长和转晶的风险；（2）制粒结束后，edoxaban与含药颗粒的辅料形成固体分散体，接触面积增大。存放过程中可能存在一定的相容性风险。（3）两种颗粒的比例相差比较大，对混合均匀的要求比较高。（4）处方中羧甲基纤维素钠与木糖醇或山梨糖醇一起发挥促进药物混悬的作用，混悬效果一般。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种稳定性和溶出速率好的艾多沙班组合物。

2、为实现上述发明目的，本发明一种艾多沙班组合物，具体实施方案为：

3、本发明所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该组合物含有艾多沙班或其药理学上可接受的盐和糖醇、药学上可接受的辅料，包括含药颗粒a和不含药颗粒b，其中，颗粒a：艾多沙班或其药理学上可接受的盐和糖醇；颗粒b：糖醇和药学上可接受的辅料。

4、本发明所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该药物组合物所述药理学上可接受的盐为甲苯磺酸艾多沙班，所述糖醇为赤藓糖醇、山梨醇、甘露醇中的一种或一种以上的组合。

5、本发明所述一种艾多沙班组合物，该药物组合物所述药学上可接受的辅料为矫味剂，表面活性剂，助悬剂，ph调节剂，防腐剂中的一种或一种以上。

6、本发明所述一种艾多沙班组合物，该药物组合物处方重量百分比为：

7、颗粒a:艾多沙班或其药理学上可接受的盐0.1%-3.0%,糖醇30%-60%,颗粒b:糖醇30%-60%、表面活性剂0.5%-4.0%、矫味剂0.5%-2.0%、助悬剂1.0%-5.0%、甜味剂0.2%-1.8%、ph调节剂1.5%-6.0%。

8、本发明所述一种艾多沙班组合物，该药物组合物处方重量百分比为：

9、颗粒a:艾多沙班或其药理学上可接受的盐0.1%-3.0%,糖醇30%-60%,颗粒b:糖醇30%-60%、表面活性剂0.5%-4.0%、矫味剂0.5%-2.0%、助悬剂1.0%-5.0%、甜味剂0.2%-1.8%、ph调节剂1.5%-6.0%，防腐剂0.1%-1.0%。

10、本发明所述一种艾多沙班组合物，该药物组合物处方重量百分比为：

11、颗粒a:艾多沙班或其药理学上可接受的盐0.1%-3.0%,糖醇30%-60%,颗粒b:糖醇30%-60%、表面活性剂1.0%-2.5%、矫味剂0.5%-1.0%、助悬剂1.5%-3.5%、甜味剂0.5%-1.0%、ph调节剂2.0%-5.5%。

12、本发明所述一种艾多沙班组合物，该药物组合物处方重量百分比为：

13、颗粒a:艾多沙班或其药理学上可接受的盐0.1%-3.0%,糖醇30%-60%,颗粒b:糖醇30%-60%、表面活性剂1.0%-2.5%、矫味剂0.5%-1.0%、助悬剂1.5%-3.5%、甜味剂0.5%-1.0%、ph调节剂2.0%-5.5%，防腐剂0.15%-0.5%。

14、本发明所述一种艾多沙班组合物，该药物组合物所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、脂肪酸甘油酯、聚山梨酯中的一种或一种以上，矫味剂为橙子香精、柠檬、草莓、薄荷、薄荷醇、微米薄荷醇中的一种或一种以上的组合，助悬剂为黄原胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶中的一种或一种以上，甜味剂为糖精钠、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖中的一种或一种以上的组合，ph调节剂为柠檬酸酐，防腐剂为苯甲酸钠或苯甲酸。

15、本发明所述一种艾多沙班组合物，该药物组合物制备方法为：1）颗粒a：艾多沙班或其药理学上可接受的盐和糖醇作为底料进行湿法制粒，湿颗粒筛分分散;2)颗粒b：糖醇，作为底料进行湿法制粒，湿颗粒筛分分散;3)将两种颗粒分别干燥，干燥后的两种颗粒进行筛分后添加辅料进行总混，其中颗粒a和b的配比为3：7-7：3。

16、本发明所述一种艾多沙班组合物，该药物组合物制备方法所述糖醇颗粒的粒度小于60目筛，所述湿法制粒粘合剂为水、乙醇的一种或多种，湿颗粒筛分使用筛网应为10-80目，干燥温度应为30-70℃，水分控制应在0.5%～1.8%，干燥后颗粒筛分使用筛网应为10-80目，总混使用二维混合或者三维混合，添加辅料为矫味剂、ph调节剂中的一种或几种。

17、本发明与原处方相比，（1）处方辅料种类减少，将原料药与大部分其他辅料分开制粒，减少了原辅料接触面积增大导致的相容性的风险；（2）使用湿法制粒的工艺，工艺的过程控制相对简单，（3）调整两种颗粒的配比为3：7-7：3，通过控制填充剂的粒度从而控制颗粒粒度，操作简单且有很好的混合均匀性;（4）以黄原胶为助悬剂，提供溶液一定的粘度和较好的助悬效果。

18、制备的edoxaban颗粒剂拥有优良稳定性和溶出速率。实验例给出了本发明实施例的溶出数据：

19、溶出速率：在溶出条件为：ph6.8缓冲溶液，桨法 50 rpm时，能实现快速溶出；

20、稳定性：加速6月的自研颗粒，含量相比0天无明显变化，间接说明其有关物质增长不明显，稳定性好。

技术特征：

1.一种艾多沙班组合物，其特征在于，其特征在于，该组合物含有艾多沙班或其药理学上可接受的盐和糖醇、药学上可接受的辅料，该组合物包括含药颗粒a和不含药颗粒b，其中，颗粒a：艾多沙班或其药理学上可接受的盐和糖醇；颗粒b：糖醇和药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，其特征在于，该药物组合物所述药理学上可接受的盐为甲苯磺酸，所述糖醇为赤藓糖醇、山梨醇、甘露醇中的一种或一种以上的组合。

3.根据权利要求1所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该药物组合物所述药学上可接受的辅料为矫味剂，表面活性剂，助悬剂，ph调节剂，防腐剂中的一种或一种以上。

4.根据权利要求1所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该药物组合物处方重量百分比为：

5.根据权利要求1所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该药物组合物处方重量百分比为：

6.根据权利要求4所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该药物组合物处方重量百分比为：

7.根据权利要求5所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该药物组合物处方重量百分比为：

8.根据权利要求3所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该药物组合物所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、脂肪酸甘油酯、聚山梨酯中的一种或一种以上，矫味剂为橙子香精、柠檬、草莓、薄荷、薄荷醇、微米薄荷醇中的一种或一种以上的组合，助悬剂为黄原胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶中的一种或一种以上，甜味剂为糖精钠、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖中的一种或一种以上的组合，ph调节剂为柠檬酸酐，防腐剂为苯甲酸钠或苯甲酸。

9.根据权利要求1-8任一项所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该药物组合物制备方法为：1）颗粒a：艾多沙班或其药理学上可接受的盐和糖醇作为底料进行湿法制粒，湿颗粒筛分分散;2)颗粒b：糖醇，作为底料进行湿法制粒，湿颗粒筛分分散;3)将两种颗粒分别干燥，干燥后的两种颗粒进行筛分后添加辅料进行总混，其中颗粒a和b的配比为3：7-7：3。

10.根据权利要求9所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该药物组合物制备方法所述糖醇颗粒的粒度小于60目筛，所述湿法制粒粘合剂为水、乙醇的一种或多种，湿颗粒筛分使用筛网应为10-80目，干燥温度应为30-70℃，水分控制应在0.5%～1.8%，干燥后颗粒筛分使用筛网应为10-80目，总混使用二维混合或者三维混合，添加辅料为矫味剂、ph调节剂中的一种或几种。

技术总结
本发明所述一种艾多沙班组合物，其特征在于，该组合物含有艾多沙班或其药理学上可接受的盐和糖醇、药学上可接受的辅料，该组合物含颗粒A和颗粒B，其中，颗粒A：艾多沙班或其药理学上可接受的盐和糖醇；颗粒B：糖醇和药学上可接受的辅料。本发明处方辅料种类少，工艺简单，制备的艾多沙班组合物拥有优良稳定性和溶出速率。

技术研发人员：王伟,巫治国,贺莲,李多娇,杨世平,张静,刘娟
受保护的技术使用者：康普药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1