一种醋酸西曲瑞克注射用制剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂，尤其涉及一种醋酸西曲瑞克注射用制剂及其制备方法。

背景技术：

1、醋酸西曲瑞克时德国asta medica公司研制的一种促性腺激素释放激素(gnrh)拮抗剂，通过与内源性gnrh竞争垂体细胞上的膜受体，控制促黄体激素(lh)和促卵泡激素(fsh)的释放，从而控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。研究表明，醋酸西曲瑞克队卵巢癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位等疾病有较好疗效，且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合症有预防和改善作用。治疗结束后，其拮抗激素作用可完全逆转，安全性更高。因此，醋酸西曲瑞克在临床上具有很强的不可替代性，具有很高的开发价值。

2、醋酸西曲瑞克为多肽类物质，在水溶液中理化性质稳定性较差，上市制剂为冻干粉针形式，在2℃～8℃下储存。现有专利cn94101378.2公开了一种西曲瑞克冻干药物组合物制备方法，其公开的制备方法为采用乙酸溶解西曲瑞克，加注射用水稀释，然后加入甘露醇，获得甘露醇、西曲瑞克溶液，将溶液过滤分装，并冷冻干燥。该制备方法主要解决了过滤难和含量损失的问题，然后，实践证明制备得到的西曲瑞克冻干药物组合物具有稳定性较差的技术问题。

3、专利cn102423484a公开了分阶段降温的预预冻工艺，专利cn112807418a公开了降温-升温-再降温的预冻工艺，二者均可增加冻干粉的化学稳定性。但经过实验重复，发现该工艺还存在冻干前后和长期储存过程中ph值不稳定、降解产物增多的现象。

4、因此，有必要通过对制备方法进行深入研究，提供一种理化性质稳定、安全性有效性具有保障的注射用醋酸西曲瑞克。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提供了一种醋酸西曲瑞克注射用制剂及其制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：(1)将醋酸西曲瑞克与羟丙甲-β-环糊精制备成包合物，增加其稳定性与溶解性；(2)过在处方中增加ph缓冲液，保障了产品冻干前后及储存过程中ph的稳定性，明显降低有关物质的增加，保障了产品质量可控。所得冻干产品为块状固体，复溶时间较短，杂质水平和水分较低且均一，储存过程中水分、ph、有关物质等变化较小。

2、本发明通过以下技术方案实现：

3、本发明的第一个目的是提供一种醋酸西曲瑞克注射用制剂的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)将醋酸西曲瑞克与羟丙基-β-环糊精混合匀质，得到包合物；

5、(2)将步骤(1)所得包合物中加入ph缓冲液与甘露醇，搅拌溶解，稀释，得到醋酸西曲瑞克混合溶液；

6、(3)对步骤(2)所得醋酸西曲瑞克混合溶液进行过滤、灌装和冻干，得到所述醋酸西曲瑞克注射用制剂。

7、在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，所述醋酸西曲瑞克与羟丙基-β-环糊精的质量比为1：3～1：7。

8、在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，所述包合物与甘露醇的质量比为1：25～1：44。

9、在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，所述ph缓冲液为醋酸-醋酸盐缓冲液、磷酸二氢钾-盐酸缓冲液和枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液中的一种或多种。

10、在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，所述醋酸西曲瑞克混合溶液的ph值为4.0～6.0。

11、在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，所述过滤为采用0.22μm～0.45μm的滤芯进行过滤。

12、在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，所述冻干包括预冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段；所述预冻阶段为梯度降温和梯度真空度。

13、在本发明的一个实施例中，所述预冻阶段包括以下步骤为：

14、第一阶段的条件为：降温至-10～0℃，真空度控制0.01mbar～5mbar，保温0.5h～2h；

15、第二阶段的条件为：降温至-30～-50℃，真空度控制0.1mbar～10mbar，保温0.5h～2h；

16、第三阶段的条件为：升温至-15～0℃，真空度控制在0.1mbar～10mbar，保温0.5h～2h；

17、第四阶段的条件为：降温至-30～-50℃，真空度控制0.1mbar～10mbar，保温0.5h～2h。

18、在本发明的一个实施例中，所述预冻阶段包括以下步骤为：

19、第一阶段的条件为：降温至-8℃～-2℃，真空度控制0.01mbar～0.1mbar，保温0.5h～2h；

20、第二阶段的条件为：降温至-35℃～-45℃，真空度控制0.1mbar～5mbar，保温0.5h～2h；

21、第三阶段的条件为：升温至-10℃～0℃，真空度控制在0.1mbar～5mbar，保温0.5h～2h；

22、第四阶段的条件为：降温至-35℃～-45℃，真空度控制0.1mbar～5mbar，保温0.5h～2h。

23、在本发明的一个实施例中，所述升华干燥的条件为：升温至-20℃～-5℃，真空度控制0.1mbar～5mbar，保温5h～15h。

24、在本发明的一个实施例中，所述解析干燥的条件为：升温至30℃～45℃，真空度控制0.1mbar～5mbar，保温2h～8h。

25、本发明第二个目的是提供所述制备方法制备所得醋酸西曲瑞克注射用制剂。

26、本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：

27、本发明采用将醋酸西曲瑞克和羟丙基-β-环糊精制成包合物制成包合物，使用ph缓冲液控制制剂的ph范围为4.0～6.0，优选采用醋酸-醋酸钠缓冲液，解决西曲瑞克对ph敏感，冻干前后以及货架期发生ph值变化，导致降解的问题，所得冻干产品为组分均一的块状固体，产品初始水分较低，储存过程中水分、ph、纯度等关键质量属性可控，有效性和安全性更有保障。

技术特征：

1.一种醋酸西曲瑞克注射用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述醋酸西曲瑞克与羟丙基-β-环糊精的质量比为1：3～1：7。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述包合物与甘露醇的质量比为1：25～1：44。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述ph缓冲液为醋酸-醋酸盐缓冲液、磷酸二氢钾-盐酸缓冲液和枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述醋酸西曲瑞克混合溶液的ph值为4.0～6.0。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述过滤为采用0.22μm～0.45μm的滤芯进行过滤。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述冻干包括预冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段；所述预冻阶段为梯度降温和梯度真空度。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述预冻阶段包括以下步骤为：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述预冻阶段包括以下步骤为：

10.权利要求1-9任一项所述制备方法制备所得醋酸西曲瑞克注射用制剂。

技术总结
本发明涉及一种醋酸西曲瑞克注射用制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明将醋酸西曲瑞克与羟丙基‑β‑环糊精制成包合物，加入适量pH缓冲液与甘露醇溶解，加入注射用水至处方量；过滤、灌装和冻干，得到醋酸西曲瑞克注射用制剂。本发明采用将醋酸西曲瑞克和羟丙基‑β‑环糊精制成包合物制成包合物，使用pH缓冲液控制制剂的pH范围为4.0～6.0，优选采用醋酸‑醋酸钠缓冲液，解决西曲瑞克对pH敏感，冻干前后以及货架期发生pH值变化，导致降解的问题,所得冻干产品为组分均一的块状固体，产品初始水分较低，储存过程中水分、pH、纯度等关键质量属性可控，有效性和安全性更有保障。

技术研发人员：杨振亚,李想,于敏敏,张春芳,蒋倩
受保护的技术使用者：苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15