川陈皮素在制备抑制PD-L1表达的药物中的应用

本发明涉及川陈皮素的新用途，具体涉及川陈皮素在制备抑制pd-l1表达的药物中的应用。属于医药。

背景技术：

1、黑素瘤(melanoma)是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，占皮肤癌死亡人数的80％以上。大多数早期原发性黑素瘤患者可以通过局部切除治愈，但由于缺乏有效的治疗策略，晚期转移性黑色素瘤患者预后差，长期生存率低于10％。长期以来，晚期黑素瘤治疗方案仅限于化疗和大剂量的白介素2，且效果不佳。值得注意的是，在过去十年中，以靶向治疗(braf或mek抑制剂)和免疫治疗(抗ctla-4或抗pd-1)为主的新治疗方案使黑素瘤治疗取得了新的进展。相比传统疗法，它具有疗效好、全身毒副作用小的优势。尽管免疫治疗在黑素瘤治疗中取得了令人鼓舞的结果，目前已有的免疫疗法仍存在低应答率、出现耐药等问题。据调查，单独接受pd-1阻断治疗的黑素瘤患者中，完全病理反应率仅为19-25％；近40％的黑色素瘤患者对联合免疫疗法无应答；约30％的患者初次应答后出现肿瘤复发或进展。提示复杂的肿瘤免疫微环境可能通过未知机制导致其免疫治疗逃逸。阐明该机制并开发新的策略来克服免疫治疗耐药已成为临床上急需解决的问题。

2、川陈皮素(5、6、7、834-hexamethoxyflavone；nobiletin)是柑橘类水果果皮中多甲氧基黄酮类化合物的一种成分，被认为是一种潜在的天然药物，具有抗血细胞凝集、抗血栓形成、抗真菌、抗炎、抗过敏和抗癫痫作用。近来研究发现它抑制细胞增殖，促进细胞凋亡和铁死亡，抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移，从而在多种类型的肿瘤中显示出抗肿瘤活性，包括肾癌、乳腺癌、胶质瘤、肝癌和胃癌，有望发展为全能型抗肿瘤药物。视黄酸相关孤儿受体(roras)在多种肿瘤中表达失调且与肿瘤发生、发展及肿瘤免疫微环境重塑密切相关。研究表明视黄酸相关孤儿受体(rors)被确定为川陈皮素的直接靶标。然而，川陈皮素在黑素瘤抗肿瘤免疫中的作用尚未见报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供川陈皮素在制备抑制pd-l1表达的药物中的应用，并将川陈皮素作为ctla4抗体抗黑色素瘤增效剂，将川陈皮素和ctla-4抗体联用协同抑制黑色素瘤生长。

2、为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

3、1、川陈皮素在制备抑制pd-l1表达的药物中的应用。

4、优选的，川陈皮素在制备抑制pd-l1表达、增强cd8+ t细胞活性的药物中的应用。

5、2、川陈皮素在制备预防和治疗黑色素瘤药物中的应用。

6、3、一种抑制pd-l1表达的药物，其有效成分为川陈皮素。

7、4、一种预防和治疗黑色素瘤药物，其有效成分为川陈皮素。

8、5、川陈皮素和ctla4抗体的组合物在制备抑制pd-l1表达、增强cd8+ t细胞活性的药物中的应用。

9、优选的，川陈皮素和ctla4抗体的质量比为5：2。

10、6、川陈皮素作为ctla4抗体抗黑色素瘤增效剂的应用。

11、7、川陈皮素和ctla4抗体的组合物在制备预防和治疗黑色素瘤药物中的应用。

12、8、一种抑制pd-l1表达、增强cd8+ t细胞活性的药物，其有效成分为川陈皮素和ctla4抗体的组合物。

13、9、一种预防和治疗黑色素瘤药物，其有效成分为川陈皮素和ctla4抗体的组合物。

14、本发明的有益效果：

15、现有的抗肿瘤药物普遍对正常细胞有毒性，且响应率逐渐下降，易发生耐药性。申请人通过系列实验，证明了川陈皮素抑制黑素瘤细胞pd-l1转录表达从而激活cd8+ t细胞的抗肿瘤活性，有望被开发为新型的抗肿瘤免疫靶向药物。川陈皮素是中国传统中药之一桔皮中的一种成分，相比于常规抗肿瘤药物，具有无可比拟的安全和易获得性优势，可用于日常防癌。

16、本发明进一步创新地将川陈皮素与ctla-4抗体联合，可协同降低肿瘤细胞pd-l1表达，并改善杀伤性t细胞作用，提高单药抗肿瘤的药效。

技术特征：

1.川陈皮素在制备抑制pd-l1表达的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，川陈皮素在制备抑制pd-l1表达、增强cd8+t细胞活性的药物中的应用。

3.川陈皮素在制备预防和治疗黑色素瘤药物中的应用。

4.一种抑制pd-l1表达的药物，其特征在于，其有效成分为川陈皮素。

5.一种预防和治疗黑色素瘤药物，其特征在于，其有效成分为川陈皮素。

6.川陈皮素和ctla4抗体的组合物在制备抑制pd-l1表达、增强cd8+t细胞活性的药物中的应用。

7.川陈皮素作为ctla4抗体抗黑色素瘤增效剂的应用。

8.川陈皮素和ctla4抗体的组合物在制备预防和治疗黑色素瘤药物中的应用。

9.一种抑制pd-l1表达、增强cd8+t细胞活性的药物，其有效成分为川陈皮素和ctla4抗体的组合物。

10.一种预防和治疗黑色素瘤药物，其特征在于，其有效成分为川陈皮素和ctla4抗体的组合物。

技术总结
本发明公开了川陈皮素在制备抑制PD‑L1表达的药物中的应用，通过系列实验，证明了川陈皮素抑制黑素瘤细胞PD‑L1转录表达从而激活CD8<supgt;+</supgt;T细胞的抗肿瘤活性，有望被开发为新型的抗肿瘤免疫靶向药物。川陈皮素是中国传统中药之一桔皮中的一种成分，相比于常规抗肿瘤药物，具有无可比拟的安全和易获得性优势，可用于日常防癌。本发明进一步创新地将川陈皮素与CTLA‑4抗体联合，可协同降低肿瘤细胞PD‑L1表达，并改善杀伤性T细胞作用，提高单药抗肿瘤的药效。

技术研发人员：刘静,刘丹丹,梁龙,刘洪,魏本亮
受保护的技术使用者：中南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1