一种用于眼内注射的美法仑药物组合物及其制备方法与流程

本发明属于医药领域。具体涉及一种玻璃体腔注射的盐酸美法仑药物，其玻璃体腔注射安全性优于市售品迈维宁。

背景技术：

1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，rb)是小儿眼部最常见的恶性肿瘤，其发病率在所有年龄段眼部恶性肿瘤中排第三位，起源于原始视网膜干细胞或视锥细胞前体细胞。《儿童视网膜母细胞瘤诊疗规范(2019年版)》中提到，视网膜母细胞瘤是一种婴幼儿疾病，95％的病例发生在5岁之前。2/3的视网膜母细胞瘤患者会出现单侧疾病，中位年龄峰值为2～3岁。主要包含为两种不同临床表型：(1)双侧或多灶遗传型(约占所有病例的40％)，其特征在于存在rb1基因种系突变，多灶视网膜母细胞瘤的基因突变可以来源于父辈先证者，也可来源于新的种系突变；(2)单侧或单灶型(约占所有病例的60％)，其中90％为非遗传性，约15％的单侧型病例携带种系突变。新生儿rb的发生率为1/20000～1/15000。全世界每年大约有9000例新增患者。我国每年新增患者约为1100例，且84％为眼内期晚期高风险患者。目前尚无合适的药物针对性地治疗视网膜母细胞瘤。

2、临床上根据肿瘤分期、患儿情况等制定视网膜母细胞瘤治疗相应方案，其中化学治疗包含玻璃体腔化疗。玻璃体腔注射相较于静脉注射不受血眼屏障的限制，血眼屏障可以阻碍药物穿透到眼内，因此药物采用玻璃体腔注射的方式作用针对性更强，可在短时间内达到较高的药物浓度，从而增强了治疗效果，降低了全身毒性反应。

3、但是，现有技术中的注射用盐酸美法仑药物的安全性有待进一步提高。

技术实现思路

1、本发明提供一种盐酸美法仑药物以及其制备方法，该药物组合物配方简单，稳定性好。该药物用于玻璃腔注射治疗视网膜母细胞瘤。在动物玻璃体腔注射实验中视网膜毒性和视盘周围渗血现象均明显优于市售品显示该制剂用于治疗视网膜母细胞瘤具有较高的安全性。

2、本发明提供了一种用于眼内注射的美法仑药物组合物，其有效成分是盐酸美法仑，还包含增溶剂，所述增溶剂与所述盐酸美法仑的质量比是95:1～220:1，例如可以是96:1～219:1，97:1～218:1、98:1～218:1、99:1～217:1、100:1～216:1等，在一个具体实施方式中，所述增溶剂与所述盐酸美法仑的质量比是100:1～200:1，在一个具体实施方式中，所述增溶剂与所述盐酸美法仑的质量比大约是96:1～194:1，在一个具体实施方式中，所述增溶剂与所述盐酸美法仑的质量比大约是108:1～216:1。

3、在一些实施方式中，所述增溶剂是磺丁基倍他环糊精钠。

4、在一些实施方式中，所述眼内注射是玻璃腔注射。

5、在一些实施方式中，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物的ph值为5.3～6.0。

6、在一些实施方式中，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物的剂型是冻干粉制剂。

7、在一些实施方式中，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物规格为1mg。

8、在一些实施方式中，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物的剂型是液体注射制剂，所述注射制剂ph值为5.3～6.0，优选的，其中盐酸美法仑的浓度是2mg/ml。

9、在一些实施方式中，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物用于眼内注射的美法仑药物组合物用于治疗视网膜母细胞瘤。

10、本发明还提供了所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物在用于治疗视网膜母细胞瘤的药物中的应用，其特征在于，所述药物的ph值为5.3～6.0，优选的，其中盐酸美法仑的浓度是2mg/ml。

11、本发明还提供了所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：

12、(1)将磺丁基倍他环糊精钠加入到注射用水中，使之溶解，

13、(2)冷却至2～8℃后加入盐酸美法仑，使之溶解；

14、(3)将溶液ph调节至5.3～6.0。

15、进一步地，将步骤(3)得到的溶液定重搅拌、除菌过滤，并冷冻干燥，即得所述注射用盐酸美法仑药物组合物，其是所述冻干粉制剂。

16、稳定性研究：

17、参照化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(中国药典2020年版四部9001指导原则)，对本品进行加速试验考察。

18、动物毒性实验：

19、普通级新西兰白兔13只，雌性，选取眼部合格的动物随机分为3组。分别为g1-正常对照组3只(双眼玻璃体腔注射0.9％生理盐水，100μl/眼/次，每周1次)、组5只(双眼玻璃体腔注射20μg100μl/眼/次，每周1次)、g3-自研美法仑组5只(双眼玻璃体腔注射20μg自研美法仑，100μl/眼/次，每周1次)。

20、实验期间每天1次对动物进行一般临床观察；注射前(d-1)、d0、d1、d2、d3、d7进行体重称量、眼压测量、眼底检查和裂隙灯观察。

技术特征：

1.一种用于眼内注射的美法仑药物组合物，其有效成分是盐酸美法仑，其还包含增溶剂，所述增溶剂与所述盐酸美法仑的质量比是95:1～220:1。

2.如权利要求1所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，所述增溶剂是磺丁基倍他环糊精钠。

3.如权利要求1所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，所述眼内注射是玻璃腔注射。

4.如权利要求1所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，其酸度为4.0～7.0。

5.如权利要求1所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物的剂型是冻干粉制剂。

6.如权利要求5所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，其规格为1mg。

7.如权利要求1所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物的剂型是液体注射制剂，所述液体注射制剂ph值为5.3～6.0。

8.如权利要求1-7任一项所述用于眼内注射的美法仑药物组合物，其特征在于，所述用于眼内注射的美法仑药物组合物用于治疗视网膜母细胞瘤。

9.如权利要求1-7任一项所述用于眼内注射的美法仑药物组合物在制备治疗视网膜母细胞瘤的药物中的应用。

10.权利要求1-8任一项所述的用于眼内注射的美法仑药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：

技术总结
本发明公开了一种用于眼内注射的盐酸美法仑药物组合物，其包含盐酸美法仑和磺丁基倍他环糊精钠，其中磺丁基倍他环糊精钠与美法仑的质量比是108:1～216:1，酸度为4.0～7.0，其冻干粉制剂的规格为1mg。本发明还公开了所述药物组合物的制备方法。该药物组合物配方简单，稳定性好，在用于治疗视网膜母细胞瘤的实验中，该药物组合物在动物玻璃体腔注射实验中视网膜毒性和视盘周围渗血现象均明显优于市售品迈维宁。

技术研发人员：李小羿,戴向荣,张祥,张莹莹,陈程
受保护的技术使用者：兆科（广州）眼科药物有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1