一种钇-90可降解微球及其制备方法和应用与流程

本发明涉及放射性药物领域，具体涉及一种钇-90可降解微球及其制备方法和应用。

背景技术：

1、在全球范围内，肝癌的发病率逐年增加，我国每年新增肝癌患者占全世界50％以上，肝癌已成为我国致死率最高的一类恶性肿瘤。肝癌的治疗方法主要有手术切除、化疗、外照射治疗和经肝动脉放射性栓塞治疗。适用于手术治疗的原发性肝癌不到10％，转移性肝癌不到5％；肝脏对放射性射线非常敏感，因而外照射治疗会导致正常肝脏组织受损；传统化疗存在治疗效果不佳、副作用大等不足。经肝动脉放射性栓塞治疗(tare)是在x射线透视下通过插入靶动脉的导管灌注特定粒径的放射性微球，微球可借助血流到达肿瘤部位，并栓塞在肿瘤的毛细血管床中。放射性微球一方面可阻断肿瘤血供，使得肿瘤缺少必要的营养供应，另一方面可在肿瘤部位提供剂量沉积，通过射线清除肿瘤细胞，而正常组织受照剂量很小。经肝动脉放射性栓塞治疗对原发性和转移性肝癌治疗效果显著，在欧美已成为主要的放射性植入治疗方法之一。

2、目前，经美国食品药品监督管理局(fda)批准商用的放射性微球有两种：90y玻璃微球和90y树脂微球，经欧洲药品质量管理局(edqm)批准商用的放射性微球有166ho聚乳酸微球。90y玻璃微球有着性能稳定、球化好、无毒性，单位微球所带放射性活度高，治疗时所需的微球数量少等优点，也可以降低因反流导致的异位栓塞的发生率。但90y玻璃微球比重大，会导致微球在血管内过早沉降和增加回落到胃十二指肠的概率，玻璃本身不能在体内降解，会导致永久栓塞作用。另外，玻璃微球在反应堆辐照后会产生各类放射性杂质，这些放射性杂质一方面会增加患者的治疗剂量、对治疗过程的核医学显像形成干扰，另一方面在储存转运过程中会增加医疗放射性废物。90y树脂微球有着比重轻、易注射、体内分布好的优点，对肝癌患者治疗具有低毒性和良好治疗效果，对神经内分泌肿瘤(nens)的治疗也取得了不错的疗效。但是90y树脂微球中90y是通过离子交换吸附在树脂微球上，因而容易在血液中洗脱，产生游离的90y，容易对身体其它器官造成辐射损伤。90y树脂微球的放射性比活度低，故每次使用的微球数量较玻璃微球多，当微球数量超过血管容量时，容易发生反流导致异位栓塞，从而增加正常组织或器官的放射性损伤，导致十二指肠炎、胰腺炎、胆囊炎、肝胆炎等相关并发疾病。同玻璃微球一样，90y树脂微球在生物体内也不可降解，有永久栓塞作用。由于聚乳酸材料耐辐照性能很差，微球在反应堆经过中子辐照后易破损，166ho聚乳酸微球辐照后粒径偏差会增大，对后续栓塞治疗不利。在文献报道中，哈佛大学医学中心对钇-90聚乳酸微球进行过相关研究，其制备了掺杂fe3o4的钇-90聚乳酸微球，分别进行了钇-90前标记和后标记研究，由于聚乳酸链端只有单羟基和羧基，对y3+络合性能很差，导致标记时间长和稳定性较差。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是现有90y玻璃微球和90y树脂微球各自存在的上述问题。

2、本发明的目的在于提供一种钇-90可降解微球的制备方法，包括：

3、获取可降解聚合物，且溶解于有机溶剂中，得到有机相溶液；

4、获取乳化剂，且溶解于去离子水中，后加入致孔剂溶解，得到水相溶液；

5、将所述水相溶液和所述有机相溶液混合，后调节ph至酸性，加热除去有机溶剂，分离得到微球；

6、对微球进行筛分，获得300～600目的微球；

7、向300～600目的微球中加入含有萃取剂的乙醇溶液，后除去乙醇，得到掺杂有萃取剂的微球；

8、向掺杂有萃取剂的微球中加入90ycl3溶液，水浴振荡完成标记；

9、对标记完成的微球进行酸洗。

10、采用上述技术方案的情况下，

11、采用可降解聚合物作为微球基体材料，有利于微球的可降解，患者可以多次使用该钇-90可降解微球，提高疾病的治疗效果。在制备得到的微球中加入萃取剂来改善钇-90的吸附效果和吸附速率，从而减少标记时间和提高标记效果。采用后标记法在微球上标记钇-90，避免了微球入堆辐照后破损的问题。

12、在微球进行筛分前，还可以对微球洗涤和干燥，洗涤次数不少于3次，干燥一般采用真空干燥。

13、作为一种可能的设计，所述萃取剂为磷酸酯类萃取剂。

14、作为一种可能的设计，所述可降解聚合物为左旋聚乳酸、聚己内脂、聚乳酸-乙醇酸、微生物聚酯、脂肪族聚酯，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿以及乙酸乙酯中至少一种。

15、作为一种可能的设计，所述致孔剂为(nh4)2co3、nh4hco3或nahco3。

16、作为一种可能的设计，所述液滴制备方法包括乳化溶剂挥发法、真空干燥法、液滴微流控法。

17、作为一种可能的设计，所述水相溶液和所述有机相溶液混合后，ph值的调节采用弱酸溶液调节，弱酸溶液为0.1wt％～10wt％的碳酸或乙酸溶液；优选地，加热温度为25～75℃；优选地，加热过程进行搅拌，搅拌速度为500～1500rpm，搅拌时间为0.5～48h。

18、作为一种可能的设计，向掺杂有萃取剂的微球呈酸性后中加入90ycl3溶液，水浴振荡完成标记。，优选地，标记体系ph值为1～5，标记时间为0.5～24h。

19、作为一种可能的设计，所述有机相溶液的浓度为1g/5ml～1g/50ml；优选地，所述水相溶液的浓度为0.1wt％～5wt％；优选地，所述致孔剂的浓度为0.1wt％～5wt％；优选地，所述聚合物的特性粘度为0.1～10dl/g；优选地，所述乳化剂为聚乙烯醇或明胶；优选地，所述聚乙烯醇交联度为80～99％；优选地，所述明胶胶强度为100～250。

20、本发明的有益效果为：

21、本发明公开的钇-90可降解微球的制备方法，制得的微球不仅能够降解，便于病人多次投放，延长治疗效果。在制备的过程中添加了萃取剂，改善标记元素的吸附效果，从而减少标记物的吸附时间。采用后标记法在微球上标记钇-90，避免了微球入堆辐照后破损的问题。

22、通过本发明制备得到的钇-90可降解微球也具有良好稳定释放性能、生物良好的生物相容性和比活度，具体如下：20-50μm粒径的微球占比95％以上，90y标记产率大于90％，微球比活度大于0.05ci/g，在pbs缓冲液中低速搅拌14d后，90y的累积释放率小于2％。可适用于恶性肿瘤的放射性栓塞治疗，例如，肝癌。

技术特征：

1.一种钇-90可降解微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

2.根据权利要求1所述的钇-90可降解微球的制备方法，其特征在于，所述萃取剂为磷酸酯类萃取剂中至少一种。

3.根据权利要求1所述的钇-90可降解微球的制备方法，其特征在于，所述可降解聚合物为左旋聚乳酸、聚己内脂、聚乳酸-乙醇酸、微生物聚酯、脂肪族聚酯中至少一种，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿以及乙酸乙酯中至少一种。

4.根据权利要求1所述的钇-90可降解微球的制备方法，其特征在于，所述致孔剂为(nh4)2co3、nh4hco3或nahco3。

5.根据权利要求1所述的钇-90可降解微球的制备方法，其特征在于，所述制备液滴的方法为乳化溶剂挥发法、液滴微流控法、喷雾干燥法；优选的，当采用乳化溶剂挥发法时，所述有机相溶液和所述水相溶液的体积比为1:5～1:50；优选的，当采用液滴微流控法时，所述有机相溶液和所述水相溶液的流速比为1:5～1:50。

6.根据权利要求1所述的钇-90可降解微球的制备方法，其特征在于，所述水相溶液和所述有机相溶液混合后，ph值的调节采用弱酸溶液调节，弱酸溶液为0.1wt％～10wt％的碳酸或乙酸溶液；优选地，溶剂除去温度为25～75℃；优选地，加热过程进行搅拌，搅拌速度为500～1500rpm，搅拌时间为0.5～48h。

7.根据权利要求1所述的钇-90可降解微球的制备方法，其特征在于，所述90ycl3溶液ph值为1～5，所述标记时间为0.5～24h。

8.根据权利要求1所述的钇-90可降解微球的制备方法，其特征在于，所述有机相溶液的浓度为1g/5ml～1g/50ml；优选地，所述水相溶液的浓度为0.1wt％～5wt％；优选地，所述致孔剂的浓度为0.1wt％～5wt％；优选地，所述聚合物的特性粘度为0.1～10dl/g；优选地，所述乳化剂为聚乙烯醇或明胶；优选地，所述聚乙烯醇交联度为80～99％；优选地，所述明胶胶强度为100～250。

9.一种权利要求1-8任一项所述制备方法所获得的钇-90可降解微球，其特征在于，20-50μm粒径的微球占比95％以上，90y标记产率大于90％，微球比活度大于0.05ci/g，在pbs缓冲液中低速搅拌14d后，90y的累积释放率小于2％。

10.一种权利要求9所述的钇-90可降解微球可应用于制备放射性栓塞治疗的药物。

技术总结
本发明公开了一种钇‑90可降解微球及其制备方法和应用，制备方法包括：获取可降解聚合物，且溶解于有机溶剂中，得到有机相溶液；获取乳化剂，且溶解于去离子水中，后加入致孔剂溶解，得到水相溶液；将所述水相溶液和所述有机相溶液混合，后调节pH至酸性，加热除去有机溶剂，分离得到微球；对微球进行筛分，获得300～600目的微球；向300～600目的微球中加入含有萃取剂的乙醇溶液，后除去乙醇，得到掺杂有萃取剂的微球；调节掺杂有萃取剂的微球呈酸性后加入90YCl3溶液，水浴振荡完成标记，后进行酸洗；放射性微球粒径均一、比活度高、具有良好的生物相容性和生物可降解性，可适用于肝癌等肿瘤疾病的放射性栓塞治疗。

技术研发人员：张劲松,罗万锋,罗宁,李波,彭艳,陈云明,廖瑜浩,吴建荣,胡映江
受保护的技术使用者：中国核动力研究设计院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8