CHCHD3表达促进剂在制备心肌梗死药物中的应用

本发明涉及生物医药领域，尤其是涉及一种卷曲螺旋结构域蛋白3(chchd3)表达促进剂在制备预防、缓解和/或治疗心肌梗死药物中的应用。

背景技术：

1、心肌梗死(myocardial infarction,mi)是心血管疾病中常见的急危重症，主要由于冠状动脉急性或慢性缺血缺氧导致的心肌坏死，临床上主要以突然发作剧烈而持久的胸骨后或心前区压榨性疼痛，休息或硝酸甘油不能完全缓解，伴有血清心肌酶活性增高及进行性心电图改变，可诱发心律失常、休克或心力衰竭发病突然，常可危及生命。目前，针对心肌梗死的治疗方法主要是药物、介入及外科手术等，但无法从根本上对缺血坏死的心肌进行有效修复，心肌梗死后大量的功能性心肌细胞发生凋亡坏死，随之而来的心脏重构使得原有心脏结构和功能的完整性丧失并被纤维瘢痕组织所替代，最终不可避免导致心力衰竭的发生。

2、线粒体是心肌细胞中能量供应的主要细胞器，线粒体氧化磷酸化功能是生成直接能量物质atp的重要过程。线粒体的完整性是atp生成的重要结构基础，线粒体嵴损伤是心肌能量代谢障碍的主要诱因。能量缺乏是导致心肌梗死后心肌重构的重要原因之一，因此，能量代谢问题的解决和线粒体损伤的改善可进一步阻止心肌梗死后心肌损伤，故针对线粒体能量代谢治疗在心肌梗死中表现巨大潜力。目前，治疗心肌梗死后心肌损伤和心肌重构主要措施有：再灌注治疗，raas抑制剂，包括β受体阻滞剂、acei类药物和arb类药物、醛固酮受体拮抗剂、他汀类药物、抗炎治疗、干细胞移植治疗等。但由于其发病机制复杂以及药物副作用等，导致心肌梗死的治疗效果仍不理想，死亡率仍较高。因此，寻找新的治疗手段来减轻心肌细胞的线粒体嵴损伤和优化心肌能量代谢可能是改善心肌梗死的重要策略。

3、卷曲螺旋结构域蛋白3(chchd3)是一种由细胞核基因编码的小线粒体蛋白，主要定位于线粒体外膜，维持线粒体嵴的稳定性。既往研究揭示了chchd3和线粒体接触部位与嵴组织系统中sam50直接作用，维持线粒体嵴的结构稳定性，同时增加线粒体复合物的表达，促进atp的产生。目前，针对chchd3的研究主要集中在神经退行性病变和肿瘤发生发展。近年来有研究证据表明chchd3参与乙酰胆碱调节线粒体嵴重构减轻棕榈酸盐诱导的离体新生大鼠心肌细胞肥大(xue rq et al.free radic biol med.2019dec；145:103-117.)。但chchd3对缺氧状态下心肌细胞线粒体结构和功能的影响尚未明确，此外，chchd3在心肌梗死后心肌损伤中的研究未见报道。

技术实现思路

1、本发明发现，chchd3主要定位于线粒体，并且离体心肌细胞chchd3过表达后，可显著减轻缺氧条件下心肌细胞线粒体损伤，改善线粒体氧化磷酸化功能。动物实验也证实了心肌梗死模型中，心脏特异性过表达chchd3基因小鼠的死亡率降低，心功能显著改善，同时chchd3在体过表达可缓解心肌梗死后小鼠心肌组织的线粒体损伤。

2、基于以上发现，本发明提供如下技术方案：

3、第一方面，本发明提供chchd3或chchd3表达促进剂在制备用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物中的应用。

4、进一步地，所述用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物能减轻心肌梗死后心肌组织的线粒体损伤，改善线粒体氧化磷酸化功能。

5、进一步地，chchd3表达促进剂包括蛋白、蛋白水解靶向嵌合体、多核苷酸、小分子化合物中的一种或多种。

6、进一步地，所述chchd3或chchd3表达促进剂允许通过如下方式中的一种或多种进入细胞：直接裸dna注射法、脂质体包裹dna直接注射法、金包被dna基因枪轰击法、繁殖缺陷细菌携带质粒dna法、复制缺陷腺病毒携带目的dna法、peg修饰蛋白药物注射法、脂质体包裹蛋白静脉注射法、蛋白微球制剂皮下注射法。

7、进一步地，所述chchd3表达促进剂为包含chchd3基因且能正常表达chchd3蛋白的重组质粒。

8、进一步地，所述chchd3表达促进剂为携带chchd3序列的腺病毒ad-chchd3，所述ad-chchd3促进心肌组织中chchd3蛋白的表达。

9、第二方面，本发明提供一种用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物，该药物以chchd3表达促进剂为活性物质，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

10、进一步地，所述chchd3表达促进剂为包含chchd3基因且能正常表达chchd3蛋白的重组质粒。

11、进一步地，所述chchd3表达促进剂为携带chchd3序列的腺相关病毒ad-chchd3，所述ad-chchd3促进心肌组织中chchd3蛋白的表达。

12、第三方面，本发明提供一种用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物组合，包括2种或者2种以上的用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物，其中一种药物以chchd3表达促进剂为活性物质。

13、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

14、(1)本发明发现chchd3基因的新功能，即chchd3基因过表达能够改善心肌梗死后的心肌损伤，预防心力衰竭的发生。

15、(2)chchd3能改善心肌梗死后心肌损伤，为制备预防、缓解和/或治疗心肌梗死后心肌损伤的药物提供了新的靶标。

16、(3)chchd3表达促进剂可用于制备预防、缓解和/或治疗心肌梗死后心肌损伤的药物。

技术特征：

1.chchd3或chchd3表达促进剂在制备用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物能减轻心肌组织的线粒体损伤，改善线粒体氧化磷酸化功能。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：chchd3表达促进剂包括蛋白、蛋白水解靶向嵌合体、多核苷酸、小分子化合物中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述chchd3或chchd3表达促进剂允许通过如下方式中的一种或多种进入细胞：直接裸dna注射法、脂质体包裹dna直接注射法、金包被dna基因枪轰击法、繁殖缺陷细菌携带质粒dna法、复制缺陷腺病毒携带目的dna法、peg修饰蛋白药物注射法、脂质体包裹蛋白静脉注射法、蛋白微球制剂皮下注射法。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述chchd3表达促进剂为包含chchd3基因且能正常表达chchd3蛋白的重组质粒。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述chchd3表达促进剂为携带chchd3序列的腺病毒ad-chchd3，所述ad-chchd3促进心肌组织中chchd3蛋白的表达。

7.一种用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物，其特征在于：所述药物以chchd3表达促进剂为活性物质，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

8.根据权利要求7所述的用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物，其特征在于：所述chchd3表达促进剂为包含chchd3基因且能正常表达chchd3蛋白的重组质粒。

9.根据权利要求7所述的用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物，其特征在于：所述chchd3表达促进剂为携带chchd3序列的腺相关病毒ad-chchd3，所述ad-chchd3促进心肌组织中chchd3蛋白的表达。

10.一种用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物组合物，其特征在于：包括2种或者2种以上的用于预防、缓解和/或治疗心肌梗死的药物，其中一种药物以chchd3表达促进剂为活性物质。

技术总结
本发明涉及CHCHD3表达促进剂在制备心肌梗死药物中的应用，该心肌梗死药物能减轻心肌梗死后心肌组织的线粒体损伤，改善线粒体氧化磷酸化功能。本发明发现，在心脏中特异性过表达CHCHD3基因能降低心肌梗死模型小鼠的死亡率，使其心功能显著改善，同时CHCHD3在体过表达可缓解心肌梗死后小鼠心肌组织的线粒体损伤。

技术研发人员：唐其柱,谢赛阳,邓伟,张彤
受保护的技术使用者：武汉大学人民医院（湖北省人民医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29