一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、纤维化是一种病理性伤口愈合，其中结缔组织取代正常实质组织；如若该过程失控，则导致大量组织重塑和永久性疤痕组织的形成。药物、病毒、酒精、吸烟、代谢紊乱等因素所导致的组织反复损伤、慢性炎症和修复会促进成纤维细胞过量积累胶原蛋白等细胞外基质，诱发纤维化。然而，目前用于治疗纤维化疾病的药物寥寥无几，迫切需要寻找多元化的机制干预此类疾病的发生与发展。

2、近年来，越来越多的研究证明，细胞外腺苷在组织纤维化的病理生理学中发挥重要作用。例如，酒精会影响核苷转运蛋白功能，进而导致胞外腺苷浓度增加并诱发肝纤维化；腺苷a2a受体的缺失或阻断可以阻止硫代乙酰胺(taa)或四氯化碳(ccl4)诱导的肝纤维化；在哮喘、炎症、肺纤维化等多种肺部疾病中，腺苷的水平均呈上调趋势；胞外腺苷浓度增加，加剧缺血性肾纤维化。组织损伤过程中，腺苷的主要来源是胞外腺苷酸(atp、adp、amp)的水解，而这一过程的关键酶即为胞外5'-核苷酸酶(nt5e)。

3、因此，通过抑制nt5e活性以调控组织内腺苷稳态，这将是干预纤维化的全新思路。然而，借助小分子nt5e抑制剂治疗纤维化疾病却鲜有报道。

技术实现思路

1、发明目的：本发明目的在于提供一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用。

2、本发明前期筛选了多个nt5e抑制剂的潜在抗纤维化活性，最终令人惊奇的发现：化合物cda对肝纤维化、肺纤维化等纤维化疾病均有理想的治疗作用。更重要的是，化合物cda经多种给药途径，如腹腔注射、气管滴注，均可有效地缓解肝纤维化、肺纤维化等纤维化疾病。这为制备治疗纤维化疾病的药物提供了新选择。

3、技术方案：本发明的目的通过下述技术方案实现：

4、本发明提供了一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用，所述腺苷衍生物化学名为：((((2r,3s,4r,5r)-5-(6-氯-4-(环戊基氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)磷酸，其结构式如下：

5、

6、所述腺苷衍生物即为化合物cda。

7、所述纤维化疾病包括肝纤维化或肺纤维化。

8、所述腺苷衍生物显著下调肝脏中α-sma、col1a1、col1a2基因的mrna水平。

9、所述腺苷衍生物显著下调肺部col1a1基因的mrna水平。

10、所述药物包括腺苷衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

11、所述辅料包含乳化剂、润滑剂、溶剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、防腐剂、抗氧剂、增溶剂或崩解剂中的一种或几种。

12、所述乳化剂选自琼脂、海藻酸钠、司盘类、吐温类、果胶、甘油脂肪酸酯类或二氧化硅中的至少一种。

13、所述稀释剂选自淀粉类、糖类、纤维素类或无机盐类中的至少一种

14、所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素中的至少一种。

15、所述防腐剂选自苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类或尼泊金酯类中的至少一种。

16、所述抗氧剂选自抗坏血酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、没食子酸及其脂类中的至少一种。

17、所述增溶剂选自吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、硫酸化物或磺酸化物中的一种。

18、所述崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

19、所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、丸剂、乳剂或混悬剂。

20、所述药物的剂型为注射剂、输液剂或喷雾剂。

21、所述药物的给药途径为口服给药、吸入给药或注射给药。

22、所述药物的给药途径为腹腔注射或气管滴注。

23、本发明的药物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、注射等施用方式。本发明的药物可单独给药也可与其他药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂和口服液。

24、无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、氯化钠溶液等。

25、可以改变本发明的药物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的剂量水平取决于多种因素，包括施用途径、施用时间、排泄速率、治疗的持续时间、与化合物cda组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。

26、在本发明实验中，化合物cda的抗纤维化活性采用了经典的纤维化疾病模型，即四氯化碳致肝纤维化模型与博来霉素致肺纤维化模型。此外，采用腹腔注射给药及气管内给药两种给药途径。最终证明，化合物cda在两种疾病模型，分别采用不同给药途径后，均能表现出令人惊奇的卓越药效。

27、有益效果：

28、本发明腺苷衍生物(即化合物cda)是一类新型的nt5e抑制剂，其用于纤维化疾病的治疗未见报道。本发明首次公开化合物cda在制备抗纤维化疾病药物中的应用。更重要的是，本发明证明化合物cda能够有效缓解纤维化疾病，其药效优于阳性对照药。因此，腺苷衍生物(即化合物cda)能够用于制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物。

技术特征：

1.一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用，其特征在于，所述腺苷衍生物化学名为：((((2r,3s,4r,5r)-5-(6-氯-4-(环戊基氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3,4-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)磷酸，其结构式如下：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述纤维化疾病包括肝纤维化或肺纤维化。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述腺苷衍生物显著下调肝脏中α-sma、col1a1、col1a2基因的mrna水平。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述腺苷衍生物显著下调肺部col1a1基因的mrna水平。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括腺苷衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述辅料包含乳化剂、润滑剂、溶剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、防腐剂、抗氧剂、增溶剂或崩解剂中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、丸剂、乳剂或混悬剂。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、输液剂或喷雾剂。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为口服给药、吸入给药或注射给药。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为腹腔注射或气管滴注。

技术总结
本发明公开了一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用。本发明的腺苷衍生物即化合物CDA，其化学名为：((((2R,3S,4R,5R)‑5‑(6‑氯‑4‑(环戊基氨基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑3,4‑羟基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)甲基)磷酸。本发明首次公开化合物CDA在制备抗纤维化疾病药物中的应用。本发明证明化合物CDA能够有效缓解纤维化疾病，其药效优于阳性对照药。因此，腺苷衍生物(即化合物CDA)能够用于制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物。

技术研发人员：甄乐,陈德奥,胡天宇,宋照耀
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/21