本发明涉及药物制剂，尤其涉及一种含有利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物、片芯、复方包衣片剂以及制备方法。
背景技术：
1、二甲双胍为双胍类口服降血糖药，可降低ii型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，同时盐酸二甲双胍不会对ii型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。
2、肠促胰岛素(glp-1)因其有促进β-细胞分化、抑制胃排空等多种功能，被认为是治疗糖尿病很有前景的新药之一，但因人体内的dpp-4(二肽基肽酶4)可以快速地使glp-1失活，所以其应用受到限制。近年来，研究发现dpp-4抑制剂可以成功抑制dpp-4活性，促进β-细胞再生，抑制β-细胞凋亡，dpp-4因此成为了治疗ⅱ型糖尿病新的靶点，dpp-4抑制剂成为治疗糖尿病的新药。
3、利格列汀是勃林格殷格翰公司研发的一种选择性dpp-4抑制剂。与其他已上市的dpp-4抑制剂相比，该药物具有明显的优势：主要经粪便排泄，因此其使用者无需定期检查肾功能和相应调整用药剂量，所有用药者可统一固定剂量，更便于开处方；耐受性良好，不会增加药物间相互作用风险；而更为重要的是，其单用或与其他降糖药物联用均不会增加低血糖风险，且与二甲双胍联用时可产生强效作用。
4、利格列汀原料药分子中含有伯胺，伯胺易与还原糖的醛基、活性羰基、羧酸官能团等反应。因此利格列汀稳定性较差，与多种常用赋形剂如微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精不相容，将二甲双胍和利格列汀复合时，所得复合片剂的质量不稳定。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明提供了一种含有利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物、片芯、复方包衣片剂以及制备方法。本发明通过添加碱性化合物解决利格列汀稳定性差的问题，采用发明的药物组合物能够制备得到溶出效果好、稳定性高的复方包衣片剂。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、一种含有利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物，包括利格列汀、盐酸二甲双胍、碱性化合物及药学上可接受的辅料；所述碱性化合物包括氢氧化钙、氢氧化镁、葡甲胺、哌嗪和磷酸钠中的一种或多种；所述药物组合物中碱性化合物的重量百分比为0.01％～10％。
4、优选的，当所述碱性化合物为氢氧化钙时，所述药物组合物中氢氧化钙的重量百分比为0.1％～7％；当所述碱性化合物为氢氧化镁时，所述药物组合物中氢氧化镁的重量百分比为0.1％～8％；当所述碱性化合物为葡甲胺时，所述药物组合物中葡甲胺的重量百分比为0.1％～10％；当所述碱性化合物为哌嗪时，所述药物组合物中哌嗪的重量百分比为0.01％～0.08％；当所述碱性化合物为磷酸钠时，所述药物组合物中磷酸钠的重量百分比为0.1％～8.8％。
5、优选的，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂；所述药物组合物中填充剂的重量百分比为0％～10％，粘合剂的重量百分比为1％～20％，润滑剂的重量百分比为0.5％～5％，助流剂的重量百分比为0.1％～2％；
6、所述填充剂包括玉米淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或多种；
7、所述粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷中的一种或多种；
8、所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸中的一种或多种；
9、所述助流剂包括二氧化硅和胶态二氧化硅中的一种或多种。
10、优选的，所述药物组合物中盐酸二甲双胍的重量百分比为65％～85％，利格列汀的重量百分比为0.21％～0.42％。
11、本发明还提供了一种片芯，由上述方案所述的含有利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物制备得到。
12、本发明还提供了上述方案所述片芯的制备方法，包括以下步骤：
13、(1)将利格列汀、盐酸二甲双胍、碱性化合物及部分药学上可接受的辅料混合后进行湿法制粒，干燥后得到药物颗粒；
14、(2)将所述药物颗粒和剩余部分药学上可接受的辅料混合，将所得混合物压片，得到所述片芯。
15、优选的，所述部分药学上可接受的辅料为粘合剂和填充剂；所述剩余部分药物上可接受的辅料为润滑剂和助流剂；
16、所述湿法制粒采用的润湿剂为水。
17、优选的，所述干燥前，还包括将湿法制粒得到的湿颗粒进行第一筛分，所述第一筛分所用筛网的孔径为4mm；所述干燥后，还包括将干燥后的颗粒进行第二筛分；所述第二筛分所用筛网的孔径为1mm。
18、本发明还提供了一种复方包衣片剂，包括片芯和包覆在所述片芯上的包衣；所述片芯为上述方案所述的片芯或上述方案所述制备方法制备的片芯。
19、本发明还提供了上述方案所述复方包衣片剂的制备方法，包括以下步骤：
20、将片芯在包衣悬浮液中包衣至增重1％～3％，得到所述复方包衣片剂。
21、本发明提供了一种含有利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物，包括利格列汀、盐酸二甲双胍、碱性化合物及药学上可接受的辅料；所述碱性化合物包括氢氧化钙、氢氧化镁、葡甲胺、哌嗪和磷酸钠中的一种或多种；所述药物组合物中碱性化合物的重量百分比为0.01％～10％。发明人通过强制降解实验发现，利格列汀在酸性条件下不稳定，基于此，本发明通过添加碱性化合物来解决利格列汀稳定性差的问题；通过对碱性化合物种类和添加量的控制，能够显著提高利格列汀的稳定性；采用本发明的药物组合物制备的片芯和复方包衣片剂溶出效果好，稳定性高，容易进行产业化生产。
1.一种含有利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物，其特征在于，包括利格列汀、盐酸二甲双胍、碱性化合物及药学上可接受的辅料；所述碱性化合物包括氢氧化钙、氢氧化镁、葡甲胺、哌嗪和磷酸钠中的一种或多种；所述药物组合物中碱性化合物的重量百分比为0.01％～10％。
2.根据权利要求1所述的含有利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物，其特征在于，当所述碱性化合物为氢氧化钙时，所述药物组合物中氢氧化钙的重量百分比为0.1％～7％；当所述碱性化合物为氢氧化镁时，所述药物组合物中氢氧化镁的重量百分比为0.1％～8％；当所述碱性化合物为葡甲胺时，所述药物组合物中葡甲胺的重量百分比为0.1％～10％；当所述碱性化合物为哌嗪时，所述药物组合物中哌嗪的重量百分比为0.01％～0.08％；当所述碱性化合物为磷酸钠时，所述药物组合物中磷酸钠的重量百分比为0.1％～8.8％。
3.根据权利要求1所述的含有利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂；所述药物组合物中填充剂的重量百分比为0％～10％，粘合剂的重量百分比为1％～20％，润滑剂的重量百分比为0.5％～5％，助流剂的重量百分比为0.1％～2％；
4.根据权利要求1所述的含有利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中盐酸二甲双胍的重量百分比为65％～85％，利格列汀的重量百分比为0.21％～0.42％。
5.一种片芯，其特征在于，由权利要求1～4任意一项所述的含有利格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物制备得到。
6.权利要求5所述片芯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述部分药学上可接受的辅料为粘合剂和填充剂；所述剩余部分药物上可接受的辅料为润滑剂和助流剂；
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述干燥前，还包括将湿法制粒得到的湿颗粒进行第一筛分，所述第一筛分所用筛网的孔径为4mm；所述干燥后，还包括将干燥后的颗粒进行第二筛分；所述第二筛分所用筛网的孔径为1mm。
9.一种复方包衣片剂，其特征在于，包括片芯和包覆在所述片芯上的包衣；所述片芯为权利要求5所述的片芯或权利要求6～8任意一项所述制备方法制备的片芯。
10.权利要求9所述复方包衣片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：