化合物KW-2449在制备抑制铁死亡药物中的应用

本发明涉及铁死亡抑制剂，具体涉及化合物kw-2449在制备抑制铁死亡药物中的应用。属于医药。

背景技术：

1、铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化介导的膜损伤和随后细胞质膜破裂以及损伤相关分子模式的释放，并最终导致细胞死亡。发生铁死亡的细胞通常表现出坏死样的形态变化，包括细胞膜完整性丧失、细胞质肿胀、线粒体膜密度增加，嵴减少。由于细胞内容物的释放，发生铁死亡的细胞会引起体内大量炎症细胞浸润从而诱发严重的炎症反应。

2、铁死亡受到细胞内抗氧化系统和铁代谢的严格调控，目前已鉴定至少有四种信号通路参与细胞抗氧化和铁死亡调节：

3、1)systemxc-gsh-gpx4系统；

4、2)fsp1–coq10；

5、3)gch1-bh4-dhfr；

6、4)dhodh–ubiquinol。

7、目前的研究表明，铁死亡作为新的一类细胞程序性死亡方式，在恶性肿瘤、缺血性脑损伤、药源性心肌损伤等多种疾病的病理生理过程中起重要作用。

8、kw-2449是多靶点激酶抑制剂，其中文名为：[4-[2-(1h-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮，化学式为：c20h20n40。已有研究表明kw-2449可通过抑制flt3缓解慢性粒细胞白血病、骨髓异常增生，亦可通过下调bcr-abl和auroraa激酶活性改善白血病患者对伊马替尼耐药。最新研究发现，kw-2449可作为ripk1激酶的抑制剂而发挥抗坏死性细胞凋亡的活性，并改善tnf-α诱导的全身性炎症反应综合征、对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤、顺铂诱导的急性肾损伤和抑制乳腺癌肿瘤肺转移等疾病。目前未有研究表明kw-2449可抑制铁死亡及缓解铁死亡相关性疾病。因此，发现kw-2449作为铁死亡抑制剂，并用于预防和/或治疗铁死亡相关疾病具有十分重要的意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供化合物kw-2449在制备抑制铁死亡药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

3、1、化合物kw-2449或其药学上可接受的盐在制备ulk1(unc-51like autophagyactivating kinase 1)激酶抑制剂中的应用。

4、化合物kw-2449的名称为[4-[2-(1h-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮，化学式为：c20h20n40，结构式如式(ⅰ)所示：

5、

6、2、化合物kw-2449或其药学上可接受的盐在制备抑制铁死亡药物中的应用。

7、优选的，kw-2449或其药学上可接受的盐通过抑制ulk1激酶活性从而抑制铁死亡。

8、优选的，所述药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐。

9、进一步优选的，所述有机酸包括但不限于：乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸。

10、进一步优选的，所述无机酸包括但不限于：盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸。

11、3、化合物kw-2449或其药学上可接受的盐在制备ulk1激酶抑制剂或铁死亡相关疾病治疗药物中的应用。

12、优选的，铁死亡相关疾病包括但不限于：硫酸亚铁诱导的急性全身性铁过载诱发的多器官衰竭、阿霉素诱导的急性心肌损伤和缺血性脑损伤。

13、4、组合物，包含前述的化合物kw-2449或其药学上可接受的盐。

14、5、前述组合物在制备ulk1激酶抑制剂或抑制铁死亡药物中的应用。

15、6、前述组合物在制备ulk1激酶抑制剂或铁死亡相关疾病治疗药物中的应用。

16、7、一种ulk1激酶抑制剂或抑制铁死亡药物，其有效成分为前述的化合物kw-2449或其药学上可接受的盐。

17、8、一种ulk1激酶抑制剂或铁死亡相关疾病治疗药物，其有效成分为前述的化合物kw-2449或其药学上可接受的盐。

18、9、一种ulk1激酶抑制剂或抑制铁死亡药物，包含前述组合物。

19、10、一种ulk1激酶抑制剂或铁死亡相关疾病治疗药物，包含前述组合物。

20、本发明的有益效果：申请人通过体外抗铁死亡活性研究发现，化合物kw-2449具有非常优异的抗铁死亡活性。经体内活性研究，化合物kw-2449可抑制硫酸亚铁(feso4·7h2o)诱导的急性全身性铁过载诱发的多器官衰竭、阿霉素诱导的急性心肌损伤和缺血性脑损伤。因此，化合物kw-2449在制备抑制铁死亡药物或者铁死亡相关疾病治疗药物方面具有非常好的应用前景。

技术特征：

1.化合物kw-2449或其药学上可接受的盐在制备ulk1激酶抑制剂中的应用。

2.化合物kw-2449或其药学上可接受的盐在制备抑制铁死亡药物中的应用。

3.化合物kw-2449或其药学上可接受的盐在制备ulk1激酶抑制剂或铁死亡相关疾病治疗药物中的应用。

4.组合物，包含前述的化合物kw-2449或其药学上可接受的盐。

5.权利要求4所述组合物在制备ulk1激酶抑制剂或抑制铁死亡药物中的应用。

6.权利要求4所述组合物在制备ulk1激酶抑制剂或铁死亡相关疾病治疗药物中的应用。

7.一种ulk1激酶抑制剂或抑制铁死亡药物，其特征在于，有效成分为化合物kw-2449或其药学上可接受的盐。

8.一种ulk1激酶抑制剂或铁死亡相关疾病治疗药物，其特征在于，其有效成分为前述的化合物kw-2449或其药学上可接受的盐。

9.一种ulk1激酶抑制剂或抑制铁死亡药物，其特征在于，包含权利要求3所述组合物。

10.一种ulk1激酶抑制剂或铁死亡相关疾病治疗药物，其特征在于，包含权利要求3所述组合物。

技术总结
本发明公开了化合物KW‑2449在制备抑制铁死亡药物中的应用。通过体外抗铁死亡活性研究发现，化合物KW‑2449具有非常优异的抗铁死亡活性。经体内活性研究，化合物KW‑2449可抑制硫酸亚铁诱导的急性全身性铁过载诱发的多器官衰竭、阿霉素诱导的急性心肌损伤和缺血性脑损伤。因此，化合物KW‑2449在制备抑制铁死亡药物或者铁死亡相关疾病治疗药物方面具有非常好的应用前景。

技术研发人员：蔡振宇,赵亚星,王庆松
受保护的技术使用者：宁夏医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8