亚油酸在制备用于保护黑质脑区PD多巴胺能神经元损伤的药物中的应用

本发明属于神经生物学领域，尤其涉及到一种亚油酸在制备用于保护黑质脑区pd多巴胺能神经元损伤的药物中的应用。

背景技术：

1、帕金森病(parkinson’s disease,pd)是一种缓慢不可逆的中老年神经系统退行性疾病，其主要病理学特征为黑质多巴胺能神经元进行性的缺失，残存的神经元内出现以alpha-突触核蛋白为主要成分的路易小体。pd确切发病机制尚不完全清楚，现有的研究显示，遗传因素、环境毒素、年龄老化、氧化应激、线粒体及溶酶体功能障碍、外周及中枢神经系统炎症、脑铁沉积、α-突触核蛋白异常聚集等因素均参与pd的发病。pd病人的主要运动症状包括运动迟缓、静置性震颤、姿势不稳等，这些运动症状的产生主要是由多巴胺能神经元进行性丢失导致的纹状体区多巴胺释放减少引起的。

2、现有的pd临床治疗方案还无法做到根治，仅能改善症状、延缓病情发展、提高生活质量。在采用的各种治疗中，药物治疗常为首选，外科立体定向手术、射线照射手术及康复治疗仅为辅助手段，在特定场合下使用。而药物治疗时，又首选能有效提高多巴胺水平的药物，抗乙酰胆碱的药物则作为配合使用。目前最新的治疗理念认为在多巴胺受体还有一定数量时应尽早使用多巴胺类药物，以得到最大的获益。例如pd临床用药雷沙吉兰是一种不可逆、选择性单胺氧化酶(mao)-b抑制剂，通过抑制多巴胺的代谢性降解增强多巴胺信号传递，从而缓解pd症状。服用雷沙吉兰进行pd治疗会产生一定的副作用或不良反应,其中最常见副作用包括头痛、恶心、头晕、焦虑不安、幻觉、失眠、体位性低血压、口干、肠胃不适等。

3、随着近年来pd发病机制研究的进一步深入，研究者们发现，pd的病理改变并不仅仅局限在中枢神经系统，外周炎症在pd中枢病理改变中的作用引起了广泛的关注。但由于外周炎症的复杂性及血脑屏障保护的存在，对于外周炎症如何影响中枢的病理损伤尚需进一步明确。现有技术中曾报道现有的不饱和脂肪酸对神经系统具有保护作用，但其保护作用的研究多是基于多种脂肪酸成分的混合物，组分复杂，因此难以进行深入的机制探讨。

技术实现思路

1、本发明提供了一种亚油酸在制备用于保护黑质脑区pd多巴胺能神经元损伤的药物中的应用，该应用中，基于个体体内正常存在的生物活性物质—亚油酸，提出了一种不亚于雷沙吉兰保护效果的pd防治策略。

2、为了达到上述目的，本发明提供了一种亚油酸在制备用于保护黑质脑区pd多巴胺能神经元损伤的药物中的应用。

3、本发明还提供了一种亚油酸在制备用于治疗帕金森病药物中的应用。

4、作为优选，在上述应用中，亚油酸的防护效果不亚于临床用药雷沙吉兰的防护效果。

5、作为优选，在上述应用中，亚油酸的纯度为99.87％。

6、作为优选，在上述应用中，将亚油酸通过灌胃方式给与pd模型小鼠，剂量为60mg/kg/天。

7、作为优选，在上述应用中，亚油酸在黑质脑区通过激活ppar信号通路、抑制炎症进而保护黑质多巴胺能神经元提供保护作用。

8、作为优选，在上述应用中，所述pd模型为mptp诱导的经典pd模型和cxcl1静脉注射的pd模型(如cn 115812671a中所记载)中的至少一种。

9、与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：

10、1、现有研究中，已有研究者通过代谢组学分析的方式发现了pd模型小鼠脑内的嗅球及纹状体区ppar信号通路及亚油酸代谢通路发生了改变；在中脑区域样本中发现的变化通路中，但不包括ppar信号通路及亚油酸代谢通路。众所周知，中脑区域包括很多的神经核团，仅有部分脑区与pd相关，因此我们通过更加精确取材的方式，对pd病理损伤最核心的黑质脑区进行转录组学的检测，这将更加准确的反映出参与pd病理损伤的通路；另外，对外周血清代谢组学的检测及联合分析，将更加有利于筛选出外周改变引起中枢病理损伤的关键通路及因子。

11、2、研究发现，与炎症调节相关的ppar信号通路在外周及中枢的抑制可能参与了中枢黑质病理损伤。因此，通过激活ppar信号通路从而抑制炎症进而保护黑质多巴胺能神经元的策略具有理论可行性。ppar的多种激动剂或配体中，亚油酸引起了我们的关注。这不仅是因为我们前期通过组学研究发现了pd小鼠中亚油酸代谢发生了改变，还因为亚油酸是一种易获取的单不饱和脂肪酸，可以保护患者的心脑血管，用于预防动脉粥样硬化等，并且亚油酸可以顺利通过血脑屏障。

12、3、研究中，使用高纯度的亚油酸(纯度为99.87％)，基于多种pd动物模型中多巴胺能神经元损伤的分子机制探讨及有效性验证，具体的，基于鱼藤酮诱导的经典pd模型小鼠中筛选到的外周及中枢共同变化的ppar信号通路，在经典的mptp慢性pd小鼠模型及创新性的cxcl1静脉注射模型中均明确了灌胃给与亚油酸有效，并揭示亚油酸的保护作用是通过激活ppar信号通路实现的。

13、4、发明人在上述模型中发现亚油酸的保护效果并不亚于pd临床用药雷沙吉兰在pd模型小鼠中的保护效果，故首次提出了灌胃给与亚油酸能够保护pd多巴胺能神经元损伤，这无疑将为亚油酸在制备用于治疗帕金森病药物中的应用提供充分的理论证据，并在动物水平上充分论证其有效性。

技术特征：

1.亚油酸在制备用于保护黑质脑区pd多巴胺能神经元损伤的药物中的应用。

2.亚油酸在制备用于治疗帕金森病药物中的应用。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述应用中，亚油酸的防护效果不亚于临床用药雷沙吉兰的防护效果。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述应用中，亚油酸的纯度为98.77％。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述应用中，将亚油酸通过灌胃方式给与pd模型小鼠，剂量为60mg/kg/天。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述应用中，亚油酸在黑质脑区通过激活ppar信号通路、抑制炎症进而保护黑质多巴胺能神经元提供保护作用。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述pd模型为mptp诱导的经典pd模型和cxcl1静脉注射的pd模型中的至少一种。

技术总结
本发明提供了一种亚油酸在制备用于保护黑质脑区PD多巴胺能神经元损伤的药物中的应用，属于神经生物学领域。本发明基于鱼藤酮诱导的经典PD模型小鼠中筛选到的外周及中枢共同变化的PPAR信号通路，在经典的MPTP慢性PD小鼠模型及创新性的CXCL1静脉注射模型中均明确了灌胃给与亚油酸有效，并揭示亚油酸的保护作用是通过激活PPAR信号通路实现的。因此，发明人首次提出了灌胃给与亚油酸能够保护PD多巴胺能神经元损伤，这无疑将为亚油酸在制备用于治疗帕金森病药物中的应用提供充分的理论证据，进而提出了一种不亚于雷沙吉兰保护效果的PD防治策略。

技术研发人员：谢俊霞,马希珍,宋宁
受保护的技术使用者：青岛大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25