一种LNA先导的靶向LncRNA抑制剂及在制备降糖药物中的应用

(一)本发明涉及一种lna先导的靶向lncrna抑制剂及在制备降糖药物中的应用。

背景技术：

0、(二)背景技术

1、在21世纪，2型糖尿病(t2d)的发病率越来越高，已经成为一个全球性的公共健康问题。以前，t2d主要流行于富裕的"西方"国家；然而，目前，t2d发生在世界各地。根据国际糖尿病联盟糖尿病图谱的最新报告，成人糖尿病的总体流行率为9.1％，这意味着全球有4.15亿成人患有糖尿病。此外，有3.18亿成年人的血糖调节功能受损，未来有患糖尿病的高风险。值得注意的是，目前中国糖尿病患者人数排名第一。

2、糖尿病和相关并发症，包括心血管疾病，神经病变、肾病、眼部问题，足部疾病以及恶性肿瘤等，对人类生活质量产生不利影响。糖尿病及其并发症导致的死亡占全世界非传染性疾病的很大一部分，用于治疗糖尿病及其相关并发症的高额医疗花费为社会及个人带来的沉重负担。

3、环境因素，包括肥胖、老化、饮食和身体活动；遗传因素；以及表观遗传学的改变，都是导致糖尿病加速流行的原因。过去数十年中，中国人饮食与营养模式发生了快速而显著的变化。传统的植物性饮食(以粗粮、蔬菜为主)逐渐转变为西方饮食(以动物来源、细粮、高加工、高糖、高脂食物为主)。流行病学研究表明，西方饮食是诱发糖尿病及代谢综合征主要危险因素之一。

4、长链非编码rnas(lncrnas)广泛参与了新陈代谢、免疫和其他生物过程。它们发挥着重要的调节作用，是各种生理和生化反应之间的桥梁。小鼠或人类中lncrnas的失调可引起代谢综合征。据报道，一些lncrnas与代谢综合征涉及的食物摄入量相关。

5、因此，深入探索具有重要潜在应用价值的lncrnas，评估lncrnas在肥胖及糖尿病临床诊断和治疗中的应用潜力，对干预糖尿病具有重要的临床指导意义，从而减少糖尿病对人类健康的巨大负担。

技术实现思路

0、(三)
技术实现要素：

1、本发明目的是提供一种lna先导的靶向lncrna的抑制剂及其在制备降糖药物中的应用，所述抑制剂可以显著降低肥胖引起的血糖增加及胰岛素抵抗。

2、本发明采用的技术方案是：

3、本发明提供一种lna先导的靶向lncrna的抑制剂，所述抑制剂的核苷酸序列为：5'-tggataaatgagctgt-3'(seq id no.1)。

4、进一步，所述抑制剂靶向抑制lncrnalinc01139(记为link-a)的表达，所述lncrnalinc01139(link-a，ncbi reference sequence:nr_015407.1)核苷酸序列为seq idno.2所示。

5、seq id no.2：

6、

7、本发明还提供一种lna先导的靶向lncrna的抑制剂在制备降糖药物中的应用，所述药物是将seq id no.1所示核苷酸序列采用lna修饰，委托锐博公司合成。

8、进一步，所述药物为辅助治疗肥胖的药物。

9、进一步，所述药物为治疗糖尿病的药物。

10、进一步，所述药物还包括药学上可用的载体，所述载体为脂质纳米颗粒，病毒载体，外泌体或胞外囊泡，聚合物纳米颗粒，无机纳米载体，类病毒纳米载体中的一种或多种。

11、本发明所述药物以注射的方式给药，注射给药方式包括肌肉注射、静脉注射和皮下注射，注射剂量为5mg/kg，隔天注射。

12、高脂饮食诱导的肥胖是糖尿病的重要诱因之一。在肥胖高风险疾病中经常上调的lncrnalinc01139(link-a)，在超重女性乳腺中高表达，并且与bmi呈正相关。本发明通过实验发现lncrnalinc01139(link-a)能够在高脂饮食下促进小鼠肥胖及血糖升高和胰岛素抵抗，通过注射lna先导的靶向lncrna的抑制剂能显著抑制高脂饮食条件下小鼠的血糖增加和胰岛素抵抗。本发明提供的lna先导的靶向lncrna的抑制剂能够抑制lncrnalinc01139(link-a)表达，通过缓解高脂饮食诱导的肥胖显著改善糖尿病症状。

13、与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：本发明所述的lna先导的靶向lncrna的抑制剂可以通过缓解高脂饮食诱导的肥胖显著改善糖尿病症状，相对于其他抑制剂具有稳定性强，特异性好，免疫原性低的优点。本发明所用原料科学合理，制备工艺简单，成本较低，辅助治疗效果较好。

技术特征：

1.一种lna先导的靶向lncrna的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的核苷酸序列为：5'-tggataaatgagctgt-3'。

2.如权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂靶向抑制lncrnalinc01139的表达，所述lncrnalinc01139核苷酸序列为seq id no.2所示。

3.一种权利要求1所述lna先导的靶向lncrna的抑制剂在制备降糖药物中的应用。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物为辅助治疗肥胖的药物。

5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗糖尿病的药物。

6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物包括药学上可用的载体，所述载体为脂质纳米颗粒，病毒载体，外泌体或胞外囊泡，聚合物纳米颗粒，无机纳米载体，类病毒纳米载体中的一种或多种。

技术总结
本发明公开了一种LNA先导的靶向LncRNA抑制剂及在制备降糖药物中的应用，所述抑制剂的核苷酸序列为：5'‑TGGATAAATGAGCTGT‑3'。本发明所述的LNA先导的靶向LncRNA的抑制剂可以通过缓解高脂饮食诱导的肥胖显著改善糖尿病症状，相对于其他抑制剂具有稳定性强，特异性好，免疫原性低的优点。本发明所用原料科学合理，制备工艺简单，成本较低，辅助治疗效果较好。

技术研发人员：林爱福,陈妤,王颖
受保护的技术使用者：浙江大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17