一种可用于酸中毒监控的肿瘤MRI诊疗一体化纳米探针制备与应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一种可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针制备与应用。

背景技术：

1、酸中毒是一种由于细胞产生的酸性物质在体内组织和血液中的堆积，从而导致ph下降的现象。快速增殖的肿瘤细胞为满足大量能量供应需求，并适应低氧环境，会加快代谢速度，并上调糖酵解反应水平，产生大量酸性代谢物如乳酸、碳酸等，形成酸性较强的肿瘤微环境，引发肿瘤酸中毒。由于肿瘤细胞表面存在能调节细胞内外氢离子水平的蛋白，具备较强的调节细胞内外酸碱平衡能力，使得肿瘤细胞较好地适应这种酸性环境，能够避免在细胞内部发生酸中毒，且偏酸的环境能促进肿瘤的侵袭和转移。质子泵是一种具有调节细胞内外氢离子水平能力的氢离子转运蛋白。质子泵抑制剂可以抑制肿瘤细胞膜表面高表达的v型质子泵，降低其活性，削弱肿瘤细胞调节细胞内外酸碱平衡的能力，使酸性代谢物的排出受到阻碍，从而使其在肿瘤细胞质中堆积，导致细胞内酸性增强，引发肿瘤细胞酸中毒。“液泡atp酶在肿瘤中的作用及机制”(田园梁子等，中国生物化学与分子生物学报)综述了液泡atp酶通过调控细胞内外环境ph，从而在肿瘤发生过程中所行使的多种功能，例如液泡atp酶抑制肿瘤细胞凋亡，参与肿瘤细胞自噬，促进肿瘤的侵袭、迁移与增殖，以及参与肿瘤耐药性的产生等。目前酸中毒的研究尚且停留在抑制肿瘤细胞内代谢活动，降低肿瘤细胞生存能力，因此需要一种能够将酸中毒与肿瘤治疗联系在一起的治疗方法。

2、磁共振成像(mri)作为一种利用核磁共振原理使机体组织成像的手段，在医学诊断方面应用广泛。其中，锰基造影剂是近年来核磁造影剂的热点，引发了许多关注。锰离子被证明拥有良好的磁共振成像能力，能够加强t1加权核磁共振图像的信号强度，使得肿瘤部位的对比度增强、成像更加明显，有利于肿瘤的精确诊断。此外，锰离子还具有化学动力学治疗特性，能通过催化类芬顿反应将肿瘤细胞内的过氧化氢转化为羟基自由基(·oh)，进而引发肿瘤细胞坏死或凋亡。将质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，ppi)和锰基纳米材料结合，制备监控肿瘤细胞酸中毒程度并实施治疗的纳米探针尚未有报道。

技术实现思路

1、针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针制备与应用。本发明将质子泵抑制剂和锰基造影剂结合，合成的可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针，不仅具有诱导肿瘤细胞酸中毒及化学动力学治疗的特性，同时还拥有良好的核磁成像能力，可以在肿瘤治疗过程中实时监测肿瘤细胞酸中毒程度，从而为疾病的治疗提供实时诊断，有利于临床应用。本发明制备的可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针合成方法简便、可操作性强；合成出的产品具有稳定性、可重复性。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一方面，提供一种可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针，所述的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针由如下方法制备而成：

4、(1)向含有乙酰丙酮锰和柠檬酸三钠的乙二醇溶液中加入聚丙烯酸，进行第一次搅拌，加入硫代乙酰胺的乙二醇溶液，进行第二次搅拌，加入三乙醇胺，进行第三次搅拌，加热，离心收集沉淀，得到硫化锰-聚丙烯酸纳米材料；

5、(2)将步骤(1)制得的硫化锰-聚丙烯酸纳米材料与质子泵抑制剂溶液混合，冰浴搅拌，离心收集沉淀，得到硫化锰-聚丙烯酸-质子泵抑制剂纳米材料，即肿瘤mri诊疗一体化纳米探针。

6、进一步的，步骤(1)中，所述乙酰丙酮锰、柠檬酸三钠、聚丙烯酸和硫代乙酰胺的加入比例为(1～500)∶(1～100)∶(1～200)∶(1～100)。

7、进一步的，步骤(1)中，所述z,二醇与三乙醇胺的加入比例为(1～100)∶(0.1～10)。

8、进一步的，步骤(1)中，第一次搅拌速度为100～5000rpm，时间为10～500min；第二次搅拌和第三次搅拌速度为100～5000rpm，时间为1～100min。

9、进一步的，步骤(1)中，加热温度为25～500℃，加热时间为1～200min。

10、进一步的，步骤(1)中，所述硫化锰-聚丙烯酸纳米材料的颗粒直径为10～300nm。

11、进一步的，步骤(2)中，硫化锰-聚丙烯酸与质子泵抑制剂的质量比为(0.1～10)∶1，所述质子泵抑制剂为泮托拉唑钠。

12、进一步的，还包括药学上可接受的载体或辅料。

13、进一步的，所述的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针的使用方法为注射。

14、本发明的第二方面，提供所述可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针在如下1)～3)任一项中的应用：

15、1)制备一体化诊疗制剂；

16、2)制备监测酸中毒程度制剂；

17、3)制备肿瘤治疗制剂。

18、本发明的有益效果：

19、(1)本发明制备的可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针合成方法简便，可操作性强；合成的产品稳定，具有可重复性。

20、(2)本发明制备的可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针具有良好的核磁成像的能力，可以在对肿瘤细胞化学动力学治疗过程中监控肿瘤酸中毒的程度。

21、(3)本发明制备的可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针在诱导肿瘤细胞酸中毒和化学动力学联合治疗中效果优异，有利于临床应用。

22、(4)本发明使用了ppi，ppi具有抑制肿瘤细胞表面过表达的质子泵的能力，硫化锰的加入能为ppi提供载体，ppi的作用会使得胞内酸度增加，硫化锰降解程度加大，t1成像增强，从而达到酸中毒的可视化。本发明将质子泵抑制剂和锰基造影剂结合，通过发挥其内在的功能，制备出监控肿瘤细胞酸中毒程度并实施治疗的纳米探针，可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化，以监测和诱导肿瘤部位不同程度酸中毒。

技术特征：

1.一种可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针，其特征在于，所述的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针由如下方法制备而成：

2.根据权利要求1所述可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针，其特征在于，步骤(1)中，所述乙酰丙酮锰、柠檬酸三钠、聚丙烯酸和硫代乙酰胺的加入比例为(1～500)∶(1～100)∶(1～200)∶(1～100)。

3.根据权利要求1所述可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针，其特征在于，步骤(1)中，所述乙二醇与三乙醇胺的加入比例为(1～100)∶(0.1～10)。

4.根据权利要求1所述可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针，其特征在于，步骤(1)中，第一次搅拌速度为100～5000rpm，时间为10～500min；第二次搅拌和第三次搅拌速度为100～5000rpm，时间为1～100min。

5.根据权利要求1所述可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针，其特征在于，步骤(1)中，加热温度为25～500℃，加热时间为1～200min。

6.根据权利要求1所述可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针针，其特征在于，步骤(1)中，所述硫化锰-聚丙烯酸纳米材料的颗粒直径为10～300nm。

7.根据权利要求1所述可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针，其特征在于，步骤(2)中，硫化锰-聚丙烯酸与质子泵抑制剂的质量比为(0.1～10)∶1，所述质子泵抑制剂为泮托拉唑钠。

8.根据权利要求1～7任一项所述可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针，其特征在于，还包括药学上可接受的载体或辅料。

9.根据权利要求8所述可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针，其特征在于，所述的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针的使用方法为注射。

10.权利要求8所述可用于酸中毒监控的肿瘤mri诊疗一体化纳米探针在如下1)～3)任一项中的应用：

技术总结
本发明公开了一种可用于酸中毒监控的肿瘤MRI诊疗一体化纳米探针制备与应用，属于生物医药技术领域。本发明向含有乙酰丙酮锰和柠檬酸三钠的乙二醇溶液中加入聚丙烯酸、硫代乙酰胺和三乙醇胺，得到硫化锰‑聚丙烯酸纳米材料；再加入质子泵抑制剂，得到硫化锰‑聚丙烯酸‑质子泵抑制剂纳米材料，即肿瘤MRI诊疗一体化纳米探针。本发明制备的肿瘤MRI诊疗一体化纳米探针可用于酸中毒监控的肿瘤MRI诊疗一体化；合成方法简便，可操作性强；合成的产品稳定，具有可重复性；具有良好的核磁成像的能力，可以在对肿瘤细胞化学动力学治疗过程中监控肿瘤酸中毒的程度；在诱导肿瘤细胞酸中毒和化学动力学联合治疗中效果优异，有利于临床应用。

技术研发人员：孙晓,穆梦瑶,许学莉,李玉琴,侯玥冰
受保护的技术使用者：山东第一医科大学（山东省医学科学院）
技术研发日：
技术公布日：2024/3/24