Wnt抑制剂和抗PD-1抗体分子组合的给药方案的制作方法

本公开涉及药学领域，具体涉及用于治疗癌症的wnt抑制剂和抗pd-1抗体分子。具体来说，本公开涉及用于治疗癌症的药物组合，该药物组合包含wnt抑制剂或其药学上可接受的盐以及抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐；涉及施用所述组合治疗癌症的方法；并且涉及所述组合用于制造治疗癌症的药物的用途。

背景技术：

1、wnt(wingless)家族是一组高度保守的分泌蛋白，其在胚胎发生过程中调节细胞间的相互作用，并与癌发生、衰老和纤维化有关。wnt基因在30年前被鉴定为鼠乳腺肿瘤中的致癌基因，并在许多研究中被证实是关键的致癌途径。wnt基因家族编码一大类与int1/wnt1原癌基因和果蝇无翅基因(“wg”，果蝇wnt1同源物)相关的分泌蛋白(cadigan等人genes&development[基因与发育]1997,11,3286)。

2、程序性死亡1(pd-1)蛋白是t细胞调节子的扩展的cd28/ctla4家族的抑制性成员(okazaki等人curr.opin.immunol.[免疫学当前观点]2002,14,391779；bennett等人j.immunol.[免疫学杂志]2003,170,711)。cd28受体的配体包括一组相关的b7分子，也称为“b7超家族”(coyle等人nature immunol.[自然免疫学]2001,2(3),203；sharpe等人naturerev.immunol.[自然综述免疫学]2002,2,116；collins等人genome biol.[基因组生物学]2005,6,223.1；korman等人adv.immunol.[免疫学进展]2007,90,297)。b7超家族的几个成员是已知的，包括b7.1(cd80)、b7.2(cd86)、诱导型共刺激配体(icos-l)、程序性死亡-1配体(pd-l1；b7-h1)、程序性死亡-2配体(pd-l2；b7-dc)、b7-h3、b7-h4和b7-h6(collins等人genome biol.[基因组生物学]2005,6,223.1)。cd28家族的其他成员包括cd28、ctla-4、icos和btla。pd-1被认为作为单体存在，缺乏其他cd28家族成员特有的未配对半胱氨酸残基。pd-1在活化的b细胞、t细胞和单核细胞上表达。

3、pd-l1大量存在于多种人类癌症中(dong等人nat.med.[自然医学]2002,8,787)。已知pd-1是负调节tcr信号的免疫抑制性蛋白(ishida等人embo j.[欧洲分子生物学学会杂志]1992,11,3887；blank等人cancer immunol.immunother.[癌症免疫学与免疫治疗]2006,56(5),739)。pd-1和pd-l1之间的相互作用可以充当免疫检查点，该相互作用可以导致例如肿瘤浸润性淋巴细胞的减少、t细胞受体介导的增殖的减少和/或癌细胞的免疫逃避(dong等人j.mol.med.[分子医学杂志]2003,81,281；blank等人cancerimmunol.immunother.[癌症免疫学与免疫治疗]2005,54,307；konishi等人clin.cancerres.[临床癌症研究]2004,10,5094)。通过抑制pd-1与pd-l1或pd-l2的局部相互作用可以逆转免疫抑制；当pd-1与pd-l2的相互作用被阻断时，效果是也累加的(iwai等人proc.nat.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊],2002,99:12293-7；brown等人j.immunol.[免疫学杂志]2003,170,1257)。

4、多方证据表明，wnt途径信号传导在多种癌症中可能是重要的。经典wnt途径中的组分(如apc和β-连环蛋白)的突变可能在某些恶性肿瘤的发病机制中起重要作用。最近对人转移性黑素瘤样本的分子分析揭示了wnt/b-连环蛋白信号传导途径的激活与缺乏t细胞基因表达特征之间的关联性(spranger等人nature[自然]2015,523,231)。

技术实现思路

1、鉴于免疫检查点途径在癌症治疗中调节免疫应答的重要性，需要开发新的激活免疫系统或克服对免疫疗法的抗性的组合疗法。

2、本发明通过提供如本文所定义的药物组合解决了这种需要。

3、本公开的第一方面是用于治疗癌症的药物组合，其包含(i)具有式2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺的wnt抑制剂[具有式(i)的化合物]，或其药学上可接受的盐，

4、

5、和(ii)抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐，其中在每个周期的第1至15天每天施用(i)，持续最多4个周期，并且每个周期至少施用一次(ii)。

6、本公开的另一方面提供具有式2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺的wnt抑制剂(i)或其药学上可接受的盐与抗pd-1抗体分子(ii)或其药学上可接受的盐的组合用于制造治疗癌症的药物的用途，其中(i)和(ii)如本文所定义地施用，优选其中在每个周期的第1至15天每天施用(i)，持续最多4个周期，并且每个周期至少施用一次(ii)。

7、本公开的又另一方面提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的所述(i)和(ii)，其中在每个周期的第1至15天每天施用(i)，持续最多4个周期，并且每个周期至少施用一次(ii)。

技术特征：

1.一种用于治疗癌症的药物组合，其包含(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺，或其药学上可接受的盐，和(ii)抗pd-1抗体分子，或其药学上可接受的盐，其中在每个周期的第1至15天施用(i)，持续最多4个周期，并且每个周期至少施用一次(ii)，其中每个周期为28天或30天。

2.根据权利要求1所述的用于治疗癌症的药物组合，其中在每个周期的第1至8天期间施用(i)，持续最多4个周期。

3.根据权利要求1或2所述的用于治疗癌症的药物组合，其中仅在第一个周期中施用(i)。

4.根据权利要求1或2所述的用于治疗癌症的药物组合，其中仅在4个周期期间施用(i)。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中每个周期为28天。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中每日施用两次(i)。

7.根据权利要求6所述的用于治疗癌症的药物组合，其中每隔12小时施用(i)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中(i)的每日剂量为2.5mg/天、5mg/天、7.5mg/天、10mg/天、20mg/天、40mg/天、80mg/天、120mg/天或180mg/天。

9.根据权利要求8所述的用于治疗癌症的药物组合，其中(i)的每日剂量为2.5mg/天、5mg/天或10mg/天。

10.根据权利要求8至9中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中(i)的每日剂量为10mg/天。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中在一个周期中每2周或每4周施用一次(ii)。

12.根据权利要求11所述的用于治疗癌症的药物组合，其中每4周施用一次(ii)。

13.根据权利要求11或12所述的用于治疗癌症的药物组合，其中(ii)选自纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、pdr-001、或其药用盐。

14.根据权利要求13所述的用于治疗癌症的药物组合，其中(ii)是pdr-001或其药用盐。

15.根据权利要求13所述的用于治疗癌症的药物组合，其中以300至400mg/天的单次剂量静脉内施用(ii)。

16.根据权利要求15所述的用于治疗癌症的药物组合，其中所述单次剂量为400mg/天。

17.根据权利要求1、2、5至9，或11至16中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中在第1-8天施用2.5mg/天的(i)，并且每4周施用一次400mg/天的(ii)，持续最多4个周期。

18.根据权利要求1、5至9，或11至16中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中在第1-15天施用2.5mg/天的(i)，并且每4周施用一次400mg/天的(ii)，持续最多4个周期。

19.根据权利要求3至9、或11至18中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中仅在第1个周期期间施用2.5mg/天的(i)，并且每4周施用一次400mg/天的(ii)。

20.根据权利要求1、2、5至9，或11至16中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中在第1-8天施用5mg/天的(i)，并且每4周施用一次400mg/天的(ii)，持续最多4个周期。

21.根据权利要求1、5至9，或11至16中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中在第1-15天施用5mg/天的(i)，并且每4周施用一次400mg/天的(ii)，持续最多4个周期。

22.根据权利要求3至9、11至16、20或21中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中仅在第1个周期期间施用5mg/天的(i)，并且每4周施用一次400mg/天的(ii)。

23.根据权利要求1、2、5至16中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中在第1-8天每天施用10mg/天的(i)，并且每4周施用一次400mg/天的(ii)，持续最多4个周期。

24.根据权利要求1或5至16中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中在第1-15天施用10mg/天的(i)，并且每4周施用一次400mg/天的(ii)，持续最多4个周期。

25.根据权利要求1、3至16，23或24中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中仅在第1个周期期间施用10mg/天的(i)，并且每4周施用一次400mg/天的(ii)。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合，其中每4周连续施用(ii)。

27.(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐的组合用于制造治疗癌症的药物的用途，其中如权利要求1至26中任一项所定义地施用(i)和(ii)，优选地其中在每个周期的第1至16天施用(i)，持续最多4个周期，并且每个周期至少施用一次(ii)。

28.根据权利要求27所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与(ii)抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐的组合用于制造治疗癌症的药物的用途，其中在每个周期的第1至16天、每个周期的第1至8天施用(i)，持续最多4个周期，或仅第一个周期期间施用(i)。

29.根据权利要求27或28所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与(ii)抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐的组合用于制造治疗癌症的药物的用途，其中(i)的每日剂量为2.5mg/天、5mg/天、7.5mg/天、10mg/天、20mg/天、40mg/天、80mg/天、120mg/天或180mg/天。

30.根据权利要求27至29中任一项所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与(ii)抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐的组合用于制造治疗癌症的药物的用途，其中(i)的每日剂量为10mg/天。

31.根据权利要求27至30中任一项所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与(ii)抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐的组合用于制造治疗癌症的药物的用途，其中以300-400mg/天的单次剂量施用(ii)。

32.根据权利要求27至30中任一项所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与(ii)抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐的组合用于制造治疗癌症的药物的用途，其中以400mg/天的单次剂量施用(ii)。

33.根据权利要求27所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与(ii)抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐的组合用于制造治疗癌症的药物的用途，其中如权利要求17至25中任一项所定义地施用(i)和(ii)。

34.根据权利要求1至26所述的用于治疗癌症的药物组合，或者根据权利要求27至33所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与(ii)抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐的组合的用途，其中所述癌症是三阴性乳腺癌(tnbc)、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠直肠癌、肺鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌或黑素瘤。

35.根据权利要求1至26或34所述的用于治疗癌症的药物组合，或者根据权利要求27至33或34所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与抗pd-1抗体分子或其药用盐的组合的用途，其中所述癌症是三阴性乳腺癌(tnbc)、胰腺癌或黑素瘤。

36.根据权利要求1至26、34或35所述的用于治疗癌症的药物组合，或者根据权利要求27至33、34或35所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与(ii)抗pd-1抗体分子或其药学上可接受的盐的组合的用途，其中(i)和(ii)在减少骨吸收方面具有协同活性。

37.根据权利要求1至26、或34至36所述的用于治疗癌症的药物组合，或者根据权利要求27至33、或34至36所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与抗pd-1抗体分子或其药用盐的组合的用途，其中口服或静脉内施用(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐，最优选口服施用。

38.根据权利要求1至26或34至37所述的用于治疗癌症的药物组合，或者根据权利要求27至33或34至37所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与抗pd-1抗体分子的组合的用途，其中所述抗pd-1抗体分子(ii)选自纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、pdr-001、或其药用盐。

39.根据权利要求1至26或34至38所述的用于治疗癌症的药物组合，或者根据权利要求27至33或34至38所述的、(i)2-(2’,3-二甲基-[2,4’-联吡啶]-5-基)-n-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐与抗pd-1抗体分子的组合的用途，其中所述抗pd-1抗体分子(ii)是pdr-001或其药用盐。

技术总结
本发明涉及Wnt抑制剂和抗PD‑1抗体分子组合的给药方案。本公开涉及药学领域，具体涉及用于治疗癌症的Wnt抑制剂和PD‑1抑制剂。具体地，本公开涉及用于治疗癌症的药物组合，所述组合包含Wnt抑制剂或其药学上可接受的盐以及PD‑1抑制剂或其药学上可接受的盐，涉及施用所述组合治疗癌症的方法，并且涉及所述组合用于制造治疗癌症的药物的用途。

技术研发人员：J·R·多布森,S·穆迪,M·E·麦克劳格林
受保护的技术使用者：诺华股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27