一种替米考星肠溶制剂及其制备方法与流程

本发明涉及兽药，具体涉及一种替米考星肠溶制剂及其制备方法。

背景技术：

1、到2025年末，50％以上的规模养殖场实施养殖减抗行动，建立完善并严格执行兽药安全使用管理制度，做到规范科学用药，全面落实兽用处方药制度、兽药休药期制度和“兽药规范使用”承诺制度。

2、目前，全球牲畜和家禽传染性疾病发病率持续升高，已造成养殖业极大的经济损失。替米考星是用于牲畜和家禽的半合成大环内酯抗生素，与其他大环内酯相似，具有吸收迅速，抑菌浓度低，半衰期长等特征，且在肺和乳中浓度高。替米考星用于治疗多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌和溶血性巴氏杆菌引起的肺炎，对于猪、牛、羊感染的支原体、链球菌及金黄色葡萄球菌也有较好的治疗作用，此外，它还用于预防和治疗反刍动物的乳腺炎以及由易感生物引起的家禽呼吸感染。由于替米考星具有很强的抗菌作用，同时还能提高动物机体免疫力，与临床常用的其他抗生素无交叉耐药，近年来已成为抗菌的首选药物。2015版《中国兽药典》一部中收录的替米考星剂型包括：注射液、溶液和预混剂。截止发文时间，已有产品批准文号1700余个，临床使用量巨大。但由于替米考星注射剂毒性大，临床应用很少；溶液剂受成本和用药便利性影响，临床用量也有限；替米考星预混剂临床用量非常大，由于适口性和用药成本问题，其在临床应用上已受限制。

3、为此，研究开发出适口性更好的替米考星制剂，具有重要的经济效益和社会效益。为了解决传统剂型的不足，本发明研究了二次包被工艺的替米考星肠溶制剂，该技术“过胃”，胃部不释放，避免药物对为胃粘膜的刺激，“肠溶”，肠道溶解吸收，提高药物吸收利用率。

技术实现思路

1、(一)解决的技术问题

2、针对现有技术的不足，本发明提供了一种替米考星肠溶制剂及其制备方法。

3、(二)技术方案

4、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

5、一方面，本发明提供了一种替米考星肠溶制剂，所述肠溶制剂包括以下重量份数的原料：替米考星10-40份、壳聚糖5-20份、黄原胶5-30份、糊精5-30份、玉米淀粉5-30份、丙烯酸树脂ⅱ号0-10份、聚乙烯醇钛酸酯(pvap)0-10份。

6、进一步地，所述肠溶制剂包括以下重量份数的原料：替米考星20-30份、壳聚糖5-15份、黄原胶10-25份、糊精10-25份、玉米淀粉10-25份、丙烯酸树脂ⅱ号3-8份、聚乙烯醇钛酸酯(pvap)3-8份。

7、进一步地，所述肠溶制剂包括以下重量份数的原料：替米考星25份、壳聚糖15份、黄原胶20份、糊精20份、玉米淀粉10份、丙烯酸树脂ⅱ号5份、聚乙烯醇钛酸酯(pvap)3份。

8、另一方面，本发明还提供了一种替米考星肠溶制剂的制备方法，所述肠溶制剂按照以下步骤制备得到：

9、(1)取上述重量份数的壳聚糖，加入到8-10倍量纯化水中，溶胀4-6小时备用，得到混合液1；

10、(2)取上述重量份数的替米考星，加入4-6倍量纯化水中，随后缓慢加入50-60％wt磷酸溶液，至溶液ph为3.5-4.0，得到混合液2；

11、(3)将混合液2在搅拌条件下，加入到混合液1中，40℃保温30分钟，得到混合3液；

12、(4)取上述重量份数的黄原胶并加入5-10倍量纯化水，溶胀4-6小时，得到混合液4；

13、(5)将混合液3和混合液4混合均匀，调节离心式喷雾干燥设备参数，入口温度220-240℃，出口温度85-95℃，离心雾化器转速10000-15000rpm，进料速度1500-2000ml/min，制得粒径为0.1-0.15mm的微囊；

14、(6)将步骤(5)得到的替米考星微囊与上述重量份数的糊精和玉米淀粉混合，挤出制粒，滚圆，干燥，制备成粒径为0.3-0.45mm的微丸。

15、(7)取上述重量份数的丙烯酸树脂ⅱ号和聚乙烯醇钛酸酯并加入5-10倍95％乙醇溶解，得到肠溶包衣液；

16、(8)将步骤(6)得到的微丸和步骤(7)得到的肠溶包衣液加入流化床包衣制粒机中，雾化压力0.40-0.60bar，进口温度45～50℃，包衣液流速500ml/min，包衣增重5-6％，得到水分小于5％的替米考星肠溶制剂。

17、进一步地，步骤(2)中，磷酸的质量分数为50％wt。

18、(三)有益效果

19、本发明提供的替米考星肠溶制剂是将壳聚糖与替米考星有机结合制备得到镶嵌式微粒，并对上述微粒初次制丸，得到具有靶向聚集功能的微丸，再进行二次制丸得到过胃肠溶，肠道速释的替米考星肠溶制剂。

20、壳聚糖能有效地增加巨噬细胞的吞噬功能和水解酶的活性，巨噬细胞激活后，除了本身的吞噬杀灭肿瘤细胞等功能增强外，又能分泌多种免疫因子调节其他细胞免疫与体液免疫，还可显著促进脾脏细胞生成抗体的能力。替米考星的靶向聚集性由于其分子结构中有两个碱性的氨基基团，使其容易在酸性的巨噬细胞溶酶体中聚集。本发明利用磷酸通过氢键作用将壳聚糖和替米考星有机结合起来，使得壳聚糖和替米考星协同作用，引发巨噬细胞内信号联机反应，进一步增强巨噬细胞的吞噬功能和免疫功能，显著提高了替米考星的抗菌抗炎的药效。

21、本发明提供的替米考星肠溶制剂能够实现在胃部不溶出，肠道速释的效果，避免替米考星长时间作用于胃部而带来的不良反应，能够有效提高替米考星在动物体内的生物利用度，通过对lps诱导的肺炎动物模型作用效果评价，显示在炎症因子和抗炎小体方面，本发明制剂药物有效量10mg/kg.bw组与常规产品药物有效量20mg/kg.bw组表现相当，临床效果更优，临床用量减少，适口性更好。相比普通替米考星制剂，本发明替米考星肠溶制剂能够在低剂量下实现抗炎、消炎作用，具有重要的社会效益、经济效益和环境效益。

技术特征：

1.一种替米考星肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶制剂包括以下重量份数的原料：替米考星10-40份、壳聚糖5-20份、黄原胶5-30份、糊精5-30份、玉米淀粉5-30份、丙烯酸树脂ⅱ号0-10份、聚乙烯醇钛酸酯(pvap)0-10份。

2.根据权利要求1所述的一种替米考星肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶制剂包括以下重量份数的原料：替米考星20-30份、壳聚糖5-15份、黄原胶10-25份、糊精10-25份、玉米淀粉10-25份、丙烯酸树脂ⅱ号3-8份、聚乙烯醇钛酸酯(pvap)3-8份。

3.根据权利要求1所述的一种替米考星肠溶制剂，其特征在于，所述肠溶制剂包括以下重量份数的原料：替米考星25份、壳聚糖15份、黄原胶20份、糊精20份、玉米淀粉10份、丙烯酸树脂ⅱ号5份、聚乙烯醇钛酸酯(pvap)3份。

4.如权利要求1至3任一项所述的一种替米考星肠溶制剂的制备方法，其特征在于，所述肠溶制剂按照以下步骤制备得到：

5.根据权利要求4所述的一种替米考星肠溶制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，磷酸的质量分数为50％wt。

技术总结
本发明提供一种替米考星肠溶制剂及其制备方法，涉及兽药技术领域。本发明提供的替米考星肠溶制剂是，将壳聚糖与替米考星有机结合，以黄原胶为囊材制备的具有靶向聚集功能的替米考星微囊，并对上述微囊与适宜辅料挤出法制微丸，再将制得的微丸肠溶包衣。本发明提供的替米考星肠溶制剂技术产品“过胃”，胃部不释放，避免药物对为胃粘膜的刺激，“肠溶”，肠道溶解吸收，提高药物吸收利用率。相比普通替米考星制剂，本发明替米考星肠溶制剂能够在低剂量下实现抗炎、促进炎症恢复作用，具有重要的社会效益、经济效益和环境效益。

技术研发人员：江超,苗晋鑫,吴小萍,祝彦卿,孙立新
受保护的技术使用者：石家庄市丰强动物药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17