一种钠离子通道抑制剂在制备促进伤口愈合药物中的应用的制作方法

本发明属于药物、制剂，具体涉及一种钠离子通道抑制剂在制备促进伤口愈合药物中的应用。

背景技术：

1、皮肤是人体低于外界侵袭的第一道重要防线，皮肤含有大量蛋白质、脂肪、水分等营养物质并参与人体新陈代谢，同时也具有免疫、抵御外界病原体侵袭，调节体温等功能，因此皮肤具有保护作用，当皮肤创伤时需要及时采取治疗措施，促进创面愈合，如不加以干预，创面愈合过程缓慢，极有可能产生炎症、缺血或坏死等严重情况，且会造成疤痕、色素沉着、溃疡等功能异常。然而创面的修复是复杂的，通常需要经过4个阶段：纤维凝块形成、炎症反应、血管再形成和结缔组织重塑，而血管再形成是其中的关键，对于慢性伤口的愈合而言，该阶段的血管形成是异常困难的，比如在糖尿病患者的伤口中血管再形成的过程十分迟缓，创面中血管表面积、分支连接数、总血管长度和总分支数均明显减少，血管生成可以有效地支持伤口闭合，而血管病变正是导致糖尿病患者伤口难愈的诱因之一。对于皮肤普通伤口，尤其是慢性伤口的愈合，传统的皮肤愈合如激光、治疗辅料、负压治疗和皮肤移植等治疗手段，但效果并不理想，且在临床应用上存在局限性。因此，开发新的加速伤口愈合，尤其是糖尿病患者等慢性伤口愈合药物成为亟待解决的问题。目前，目前对于促进伤口愈合的新药开发难度较大，实现的伤口愈合活性仍然较低，且细胞毒性难以控制，因此，采用已知药物进行新用途的开发不失为一种快速有效的药物开发途径，wo2022/104345al公开了一种作为vhl抑制剂用于治疗贫血的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺衍生物，该化合物可用与增强伤口愈合、减少瘢痕化或增强血管生成或动脉生成，wo2006/078907al公开了一类辣椒素受体配体的2-取代苯并咪唑衍生物的应用，该类衍生物可用于治疗伤口、烧伤、皮肤过敏反应等。但上述公开的现有技术并非主要针对伤口愈合的药物，其在该适应症的应用上药效并不显著，因此，对于包括外伤、烧烫伤、溃疡、皮炎、慢性伤口、分娩或糖尿病患者伤口等适应症的药物筛选仍然需要大力开发。

技术实现思路

1、针对上述现有的技术问题，本发明提供了一种钠离子通道抑制剂在制备促进伤口愈合药物中的应用，所述钠离子通道抑制剂可显著提高细胞的迁移和侵袭能力，可用于促进伤口愈合。

2、第一方面，本发明提供了一种钠离子通道抑制剂在制备促进伤口愈合药物中的应用，所述钠离子通道抑制剂的分子结构式如(i)所示；

3、

4、进一步地，所述钠离子通道抑制剂的分子结构式包括如下式(ii)和式(iii)：

5、

6、优选地，所述钠离子通道抑制剂为gsk1014802，其分子结构式为式(ii)：

7、

8、第二方面，本发明提供了一种促伤口愈合的药物，所述药物包含如分子结构式(i)所述的结构的钠离子通道抑制剂及其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物；

9、

10、进一步地，所述分子结构式(i)的钠离子通道抑制剂的分子结构式包括如下式(ii)和式(iii)：

11、

12、优选地，所述分子结构式(i)的钠离子通道抑制剂为gsk1014802，其分子结构式为式(ii)：

13、

14、进一步地，所述促伤口愈合的药物还包括药学上可接受的辅料。

15、进一步地，所述药物的剂型包括但不限于混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、气雾剂、凝胶剂、贴剂、滴剂或搽剂。

16、进一步地，所述促伤口愈合的药物适应症包括但不限于外伤、烧烫伤、溃疡、皮炎、慢性伤口、分娩或糖尿病患者伤口。

17、与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

18、本发明对钠离子通道抑制剂的新用途进行开发，发现钠离子通道抑制剂可促进细胞的迁移和侵袭，尤其钠离子通道抑制剂gsk1014802对人包皮成纤维细胞hff-1、小鼠成纤维细胞l-929的迁移和侵袭效果显著，其中钠离子通道抑制剂gsk1014802在低于2μm浓度下对人包皮成纤维细胞hff-1的细胞迁移有显著的活性，在低于0.2μm浓度下对人包皮成纤维细胞hff-1的细胞侵袭活性显著，在低于2μm浓度下对小鼠成纤维细胞l-929的细胞侵袭活性显著，因此，本发明发现钠离子通道抑制剂在极低浓度下即可显著提高对人包皮成纤维细胞hff-1、小鼠成纤维细胞l-929的运动能力，提高细胞的迁移和侵袭穿透能力，同时，本发明发现钠离子通道抑制剂对细胞的毒性很小，对人包皮成纤维细胞hff-1的ic50高达122.2μm/l，对小鼠成纤维细胞l-929的ic50高达350.6μm/l，可见本发明发现钠离子通道抑制剂的细胞毒性小，并可提高细胞的运动能力，实现促进伤口愈合的作用，加快伤口愈合，尤其是对于伤口愈合能力较差的糖尿病患者，可减少慢性伤口愈合时间，同时可广泛适用于促进外伤、烧烫伤、溃疡、皮炎、慢性伤口、分娩的伤口愈合。

技术特征：

1.一种钠离子通道抑制剂在制备促进伤口愈合药物中的应用，其特征在于，所述钠离子通道抑制剂的分子结构式如(i)所示；

2.根据权利要求1所述的钠离子通道抑制剂在制备促进伤口愈合药物中的应用，其特征在于，所述钠离子通道抑制剂的分子结构式包括如下式(ii)和式(iii)；

3.根据权利要求2所述的钠离子通道抑制剂在制备促进伤口愈合药物中的应用，其特征在于，所述钠离子通道抑制剂为gsk1014802，其分子结构式为式(ii)

4.一种促伤口愈合的药物，其特征在于，所述药物包含权利要求1～3任一项所述的钠离子通道抑制剂及其几何异构体或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物。

5.根据权利要求4所述的促伤口愈合的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求4所述的促伤口愈合的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、气雾剂、凝胶剂、贴剂、滴剂或搽剂。

7.根据权利要求4所述的促伤口愈合的药物，其特征在于，所述药物适应症包括外伤、烧烫伤、溃疡、皮炎、慢性伤口、分娩或糖尿病患者伤口。

技术总结
本发明涉及一种钠离子通道抑制剂在制备促进伤口愈合药物中的应用，是对钠离子通道抑制剂的新用途进行开发，尤其发现在低于2μM浓度下可显著促进人包皮成纤维细胞HFF‑1、小鼠成纤维细胞HFF‑1的运动能力，提高细胞的迁移和侵袭穿透能力，同时钠离子通道抑制剂GSK1014802对人包皮成纤维细胞HFF‑1、小鼠成纤维细胞L‑929的IC<subgt;50</subgt;分别高达122.2μm/L、350.6μm/L，表明对细胞的毒性很小，可实现促进伤口愈合的作用，加快伤口愈合，尤其是对于伤口愈合能力较差的糖尿病患者，可减少慢性伤口愈合时间，可广泛适用于促进外伤、烧烫伤、溃疡、皮炎、慢性伤口、分娩的伤口愈合。

技术研发人员：钱朝南,陈金东,刘倚秀,周红娟,陈豪
受保护的技术使用者：广州市朝利良生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22